아스트라제네카는 경구용 소분자 보체경로 D인자(Complement factor D) 억제제인 ‘보이데야’(Voydeya, 성분명 다니코판 danicopan)가 C5 보체 억제제(에쿨리주맙 또는 라불리주맙)에 불충분한 반응을 보인  발작성야간혈색뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH) 성인 환자 치료를 위한 C5 억제제와의 병용요법으로 승인받았다고 19일(일본 현지시각) 발표했다.

보이데야는 C5 억제제로 치료받는 동안 임상적으로 중요한 혈관외 용혈(Extravascular hemolysis, EVH)을 경험한 발작성 야간 혈색소뇨증 환자의 수요를 해결하기 위해서 표준치료제인 ‘울토미리스주’(Ultomiris 성분명 라불리주맙) 또는 ‘솔리리스주’(Soliris 성분명 에쿨리주맙)와 병용하는 요법으로 개발됐다. 이번에 일본에서 세계 최초의 경구용 D인자 억제제로서 승인받았다. D인자 억제제는 보체보다 상위 단계를 차단해 용혈을 막는다.  

PNH는 혈관내 적혈구 파괴(혈관내 용혈), 혈전을 유발하는 백혈구 및 혈소판 활성화가 나타나 장기 손상과 조기 사망을 초래할 수 있다. C5 단백질을 차단해 말단 보체를 즉각적이고 완전하며 지속적으로 억제하는 치료는 증상과 합병증을 줄이는 데 도움이 되며 환자 생존율을 개선시킬 수 있다. 다만 C5 억제제 치료를 받는 PNH 환자의 약 10~20%는 임상적으로 중요한 ‘혈관외 용혈’을 경험하며 이로 인해 빈혈 증상이 지속되고 수혈을 필요로 할 수 있다.

이번 일본 후생노동성(MHLW)의 승인은 주요 3상 ‘ALPHA’ 임상시험에서 나온 긍정적인 결과를 기반으로 이뤄졌다.

임상시험의 12주 1차 평가기간 결과는 국제 학술지 ‘란셋 혈액학’(The Lancet Haematology) 2023년 12월호에 게재됐다. 이 연구에는 이종욱  가톨릭대 서울성모병원 혈액병원 재생불량빈혈센터장(혈액내과 교수)가 제1저자로, 김진석 연세대 세브란스병원 혈액내과 교수가 교신저자로 참여했다. 

ALPHA 임상시험은 헤모글로빈 수치가 9.5g/dL 이하, 절대 망상적혈구 수치(absolute reticulocyte count levels) 1200억개/L 이상으로 정의된 임상적으로 중요한 혈관 외 용혈을 경험한 PNH 환자를 대상으로 울토미리스 또는 솔리리스에 추가요법으로 보이데야의 유효성과 안전성을 평가했다.

3상에는 미국, 유럽, 아시아 등 15개국 다양한 인종의 73명 환자가 등록됐다. 다니코판 투여군 42명(150mg 또는 200mg을 하루 3회 투여), 위약 병용군 21명 등 총 63명을 대상을 중간 분석한 결과 1차 유효성 평가지표인 혈색소(헤모글로빈) 수치가 다니코판 투여군에서 위약군에 비해 12주 동안 의미 있게 증가했다. 다니코판 병용군은 헤모글로빈 수치가 최소제곱평균(least squares mean, LSM) 기준으로 기저치 대비 2.94g/dL 증가한 반면 위약 병용군은 0.5 증가에 그쳤다.

2차 평가지표인 혈색소 2g/dL이상 증가율, 수혈회피율(수혈이 불필요한 비율), 삶의 질 척도 개선(만성질환치료기능평가 피로(FACIT-Fatigue) 점수 변화), 절대망상적혈구수(Absolute Reticulocyte Count)의 변화 등 모두 다니코판 투여군이 의미 있게 우수하였다.

평균 헤모글로빈 수준과 절대 망상적혈구 수치는 개선 상태가 48주까지 지속되는 것으로 나타났다. 12주 후에는 83%의 환자에서 수혈이 필요하지 않았고, 24주 후에는 이 비율이 78%였다.

일반적으로 내약성이 양호했고 새로운 안전성 문제는 발견되지 않았다. 가장 흔한 치료 후 이상반응은 두통, 오심, 관절통, 설사였다.

일본 오사카대 의대의 혈액학ㆍ종양학 교수인 니시무라 준이치(Jun-ichi Nishimura) 박사는 “C5 억제는 PNH 치료에 혁신을 가져왔고 혈관 내 용혈을 조절해 합병증을 예방하고 생존율을 개선시키는 것으로 입증됐으나 C5 억제제 치료를 받은 환자 중 일부는 임상적으로 중요한 혈관 외 용혈의 징후 및 증상을 경험할 수 있다”고 설명했다.

그는 “ALPHA 임상시험에서 울토미리스 또는 솔리리스에 보이데야를 추가로 투여했을 때 혈관 내 용혈 조절을 유지하면서 헤모글로빈 수치가 개선됐고 수혈 필요성이 감소했다”며 “이번 승인으로 혈관 외 용혈의 성가신 증상을 경험하는 환자에서 표준 치료를 계속하면서 치료 결과를 개선할 수 있게 됐다”고 의미를 부여했다.

아스트라제네카에 인수된 희귀질환사업 자회사인 알렉시온(Alexion)의 마크 두노이어(Marc Dunoyer) 최고경영자는 “PNH에 대해 20년 이상 수행된 연구는 이 희귀질환을 효과적으로 치료하는 데 C5 억제의 역할을 확고하게 만들었고, 우리는 이 커뮤니티를 위한 혁신을 계속하고 있다”고 밝혔다. 이어 “표준치료에 대한 추가요법인 보이데야는 검증된 치료를 중단하지 않으면서 임상적으로 중요한 혈관 외 용혈을 앓는 환자의 요구를 해결하려는 자사의 의지를 보여주는 증거”라며 “일본 내 PNH 환자를 위해 중요한 진전을 이룰 수 있길 기대한다”고 덧붙였다.

보이데야는 미국 식품의약국(FDA)에 의해 혁신치료제, 유럽 의약품청(EMA)에 의해 우선심사 대상 의약품(PRIority MEdicines)으로 지정된 바 있다. 또한 미국, 유럽, 일본에서 PNH 치료를 위한 희귀의약품으로 지정됐다. 현재 아스트라제네카는 여러 세계 여러나라 보건당국에 보이데야 허가 신청을 제출했다.

알렉시온은 오랫동안 솔리리스와 울토미리스로 PNH 시장을 장악해왔다. 그러나 아펠리스파마슈티컬스(Apellis Pharmaceuticals 나스닥 APLS)의  C3 보체 억제제인 ‘엠파벨리’(Empaveli 성분명 페그세타코플란, pegcetacoplan)가 2021년 5월 PNH로 FDA 승인을 받았고, 지난해 12월에는 노바티스의 B인자 억제제 ‘팝할타’(Fabhalta 성분명 입타코판, Iptacopan, 개발코드명 LNP023)기 PNH 억제제로 승인됐다. 팝할타는 최초의 B인자 억제제이자, 최초의 경구용 치료제다. 이전의 약들은 모두 정맥주사제 또는 피하주사제였다. 

다니코판의 원 개발사는 아킬리온(Achillion)이며 개발코드명은 ACH-4471이다. 아킬리온은 2019년 10월, 알렉시온(Alexion)에 9억3000만달러에 인수됐다. 알렉시온은 다시 아스트라제네카에 2022년 12월에 390억달러에 인수됐다.