고수율 임상 등급의 도파민 생성 세포의 안전성과 유효성이 입증돼 파킨슨병 증상 완화를 넘어 근본적인 세포치료제를 개발할 수 있는 길이 열렸다. 

김동욱 연세대 의대 생리학교실 교수팀의 박상현 박사, 박찬욱 대학원생과 에스바이오메딕스의 조명수 연구소장, 엄장현 수석연구원, 김대성 고려대 생명공학과 교수 공동 연구팀은 임상용 배아줄기세포에서 세계 최고 수준의 고수율 도파민 신경전구세포 대량 생산법을 개발하고 대규모 비임상 동물실험에서 유효성과 안전성을 증명했다고 12일 밝혔다.

이번 연구 결과는 셀(Cell)에서 발행하는 줄기세포 최고 권위 저널 ‘셀 스템셀’(Cell Stem Cell, IF=23.9)에 게재됐다.

파킨슨병은 알츠하이머병 다음으로 흔한 퇴행성 뇌신경질환으로 중뇌(中腦, midbrain)에서 신경전달물질 ‘도파민’을 분비하는 신경세포가 소실돼 발병한다. 현재까지의 치료법은 약물로 부족한 도파민을 대체하거나, 수술로 뇌 심부를 전기자극해 증상을 호전시키지만 도파민 신경세포가 지속적으로 사멸하는 것은 막을 수 없기에 근본적인 치료 방법이 될 수 없다.

최근에는 이러한 파킨슨병을 근본적으로 치료하기 위해 배아줄기세포나 역분화줄기세포(iPSC)로부터 중뇌 특이적 도파민 신경전구세포를 만들어 뇌 속에 넣어 죽은 도파민 세포를 대체해주는 세포대체치료(cell replacement therapy)에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.

임상용 배아줄기세포를 이용한 연구는 미국, 유럽과 경쟁 중이다. 외국 연구팀들은 도파민 세포를 제조하는 과정의 분화 신호를 조절하는 데 저분자 화합물(chemical compound)과 재조합단백질(recombinant protein)을 섞어 사용하고 있다.

반면 이번 국내 연구팀은 세포 투과가 용이한 저분자 물질만을 사용해 정밀한 분화 신호 조절에 성공함으로써 미국, 유럽 대비 보다 높은 수율의 도파민 전구세포를 제조할 수 있었다. 국내 연구팀은 LMX1A/B+FOXA2+ 마커 기준 수율(순도) 약 99.57%를 올렸고, 미국팀은 FOXA2+ 마커 기준 약 90.1~94.4%, 유럽팀은 LMX1A/B+FOXA2+ 마커 기준 약 90.4~92.5%의 성적을 기록했다.

국내 연구팀은 다른 팀들의 2차원 분화법과 다르게 3차원으로 도파민 세포를 분화시켜 대량 생산하는 방법도 개발해 1회 분화로 파킨슨병 환자 25만명 정도를 치료할 수 있는 도파민 신경전구세포 약 3.18조개를 생산했다.

이런 도파민 신경전구세포는 엄격한 우수의약품제조품질관리기준(GMP) 아래 제조 전 과정에서 임상 등급 원자재를 사용해 생산했으며 철저한 품질 평가(QC)를 거친 후 유효성 및 안전성 시험을 이어갔다.

파킨슨병 동물모델 쥐(rat)에서 대규모 유효성 시험을 수행했다. 이식한 도파민 신경전구세포는 성공적으로 도파민 신경세포(TH-양성세포)로 성숙했으며 암페타민(amphetamine)을 이용한 회전시험에서 16주 후 회전 행동이 정상 수준으로 회복됐다. 이는 도파민 세포 이식을 통한 기능 회복을 나타내는 중요한 징후이다. 또 양전자방출-컴퓨터단층촬영(PET-CT)를 이용해 이식 후 도파민 세포의 기능을 분석했을 때 이식한 세포가 장기적으로 뇌에 생착해 도파민을 생성했다.

또 쥐에서 이식세포 수(5000개, 1만개, 2만5000개, 10만개)에 따른 행동평가를 수행한 결과, 1만개를 이식한 그룹부터 유효성이 나타났으며 이는 임상 시 사람에게 이식할 저용량 세포수인 315만개를 결정하는 데 중요한 정보를 제공했다. 

안전성 시험은 독성, 체내 분포 및 종양생성 여부 등으로 나눠 대규모로 면역 부전 쥐(rat)에서 수행됐다. 약 1년까지 장기간 수행된 종양원성시험에서 순수 도파민 세포로만 이뤄진 그룹에서는 종양 형성이 관찰되지 않았다. 체내 분포시험에서도 이식 뇌 부위에만 세포가 존재했고, 독성시험에서도 특이한 독성이 관찰되지 않았다.

김동욱 연세대 의대 생리학교실 교수

배아줄기세포 유래 도파민 세포를 이용한 파킨슨병 세포치료제 임상시험의 경우 미국에서는 이미 진입했으며 연구팀은 아시아에서 최초로 시도하고 있다. 김동욱 교수팀은 에스바이오메딕스(대표: 강세일)와 비임상 공동 연구개발을 진행했으며, 세브란스병원 신경외과 및 신경과와 협업으로 임상시험을 수행하고 있다. 현재 저용량 3명, 고용량 3명 대상 투여를 완료했으며 특별한 수술 부작용 없이 증상 호전도 관찰되는 등 임상시험을 순조롭게 진행하고 있다.