‘아가미-귀-콩팥증후군’(branchio-oto-renal syndrome, BOR증후군, Melnick-Fraser Syndrome)은 4만명 중 1명에서 발생하는 희귀질환이다. 주로 EYA1, SIX1, SIX5 등 전사인자 유전자의 상염색체 우성 돌연변이에 의해 생긴다. 전이개누공(preauricular pits), 새열누공(brachial fistula), 새열낭종(brachial cyst), 청력 소실, 콩팥 이상을 특징으로 한다. 대부분의 환자는 난청을 동반하고 있어 ‘증후군성 난청’의 대표적인 희귀질환이다. 

이상연 서울대병원 임상유전체의학과·이비인후과 교수팀(제1저자 남동우 충북대병원 이비인후과 교수, 윤예진 서울대병원 연구교수)은 중증 증후군성 난청 코호트를 이용하여 아가미-귀-콩팥증후군 환자의 유전형 및 임상 표현형을 제시하고 수술 결과의 유용한 예후 인자와 분자-유전학적 기전을 규명한 연구결과를 23일 발표했다.

난청은 발생한 위치에 따라 전음성 난청(소리가 전달되는 경로의 문제), 감각신경성 난청(소리를 감지하는 부분의 문제), 혼합성 난청(전음성 난청과 감각신경성 난청 복합적으로 문제)으로 구분된다.

난청이 있는 아가미-귀-콩팥증후군 환자의 절반 이상에서 혼합성 난청 소견을 보인다. 전음성 난청을 해결하기 위해 이비인후과에서 중이 수술을 진행하고 있지만 지금껏 아가미-귀-콩팥증후군 환자 중 중이 수술에 적절한 후보군과 이에 관련된 인자가 무엇인지 깊이 연구된 바 없었다.

연구팀은 중증 증후군성 난청 코호트를 이용하여 아가미-귀-콩팥증후군 환자의 임상 표현형 및 유전형을 탐색하고, 중이 수술 결과를 정성적·정량적으로 분석하여 수술 결과의 유용한 예후 인자를 제안하고자 연구를 진행했다. 이번 연구 결과는 ‘미국이과학회지’(Otology&Neurotology, IF=2.1)에 게재됐다.

중이 수술을 받은 한국인 아가미-귀-콩팥증후군 가계를 대상으로 전장유전체분석을 포함한 단계별 유전검사를 진행했다.

분석 결과, 12명의 BOR 또는 BO 증후군 환자 중 8명(66.7%)에서 유전자가 확인됐다. 또 전장유전체분석 기반의 2종의 새로운 EYA1 구조 돌연변이가 확인되어 아가미-귀-콩팥증후군 관련 유전형 스펙트럼이 확장됐다.

중이 수술을 받은 귀 중 60%(10개 중 6개)는 성공적으로 치료됐고, 40%에서는 치료되지 않았다. 성공적인 결과를 얻은 귀 모두 정상적인 전정수도관을 가지고 있었다. 반면 잘 치료가 되지 않은 귀 중 대부분에서 ‘확장된 전정수도관(EVA, enlarged vestibular aqueducts)’이 나타났다. EVA는 달팽이관 내 림프에서 뇌로 연결되는 뼈로 된 수도관인 전정수도관(vestibular aqueduct)이 일정 크기보다 비정상적으로 커지는 것으로 소리나 균형 정보가 제대로 입력되지 않아 청각장애나 균형장애가 발생할 수 있다.

즉, EVA의 유무가 BOR증후군 환자의 중이 수술의 예후를 결정하는 유의한 인자로 확인됐다. EVA가 없는 환자군에서 중이 수술의 성적은 우수한 것으로 나타났다.

이상연 교수는 “이번 연구 결과는 BOR증후군 환자에서 중이 수술이 항상 금기임을 제시했던 기존의 연구 결과에 반하는 것”라며 “확장된 전정수도관(EVA)을 동반하지 않는 BOR증후군 환자의 중이 기형에 입각한 맞춤형 수술을 시행하면 유의한 청력 회복 이끌 수 있음을 제시하는 연구 결과여서 의미가 크다”고 밝혔다.

한편 서울대병원 임상유전체의학과·이비인후과 이상연 교수팀(제1저자 윤예진 연구교수·이소민 석사과정)은 한국인 BOR증후군 코호트를 대상으로 SIX1 유전자 돌연변이의 유전형 및 임상 표현형을 제시하고 분자-유전학적 기전을 밝히고자 추가 연구를 진행했다.

그동안 BOR증후군을 유발하는 EYA1에 비해 SIX1 유전자 돌연변이의 유전형 및 임상 표현형 연구는 매우 부족했기 때문이다. 

이번 연구에서는 전장유전체분석을 포함한 단계별 유전검사를 통해 3종의 새로운 돌연변이를 포함한 SIX1 돌연변이를 확인했다. SIX1 돌연변이를 가진 환자 모두에서 BOR증후군의 전형적인 진단 기준을 만족하지 못하는 ‘비증후군성 난청’ 또는 ‘비정형 BOR증후군’의 특징을 보였다.

추가적으로 EYA1 유전자 돌연변이에 의한 BOR증후군 가계와 임상표현형을 비교 분석한 결과, SIX1 유전자 돌연변이에 의한 표현형은 EYA1 유전자 돌연변이에 비해 난청을 제외한 대부분의 표현형 항목에서 통계적으로 유의하게 낮은 수치를 보였다.

또 EYA1-SIX1-DNA 복합체 이론에 기반으로 한 구조모델링, 단백질 발현, 면역세포염색 검사, 면역침강법·DNA 결합능·전사활성도 분석 등 체계화된 기능분석을 통해 SIX1 돌연변이의 분자-유전학적 기전을 확인했다. EYA1-SIX1-DNA 복합체는 BOR증후군의 발달과 관련된 전사 및 표적 유전자를 조절한다.

그 결과, 이번 연구에서 확인된 SIX1 돌연변이 모두에서 EYA1과의 복합체 형성은 정상적으로 이뤄졌으나 DNA 결합능이 유의하게 감소되거나 혹은 일부 돌연변이에서는 전사활성을 위한 핵 내로의 이동에 문제가 있음을 발견했다. 궁극적으로, 모든 돌연변이에서 전사활성도 능력은 유의하게 감소함을 확인했다.

연구팀은 이번 연구 결과를 바탕으로 SIX1 돌연변이의 병인 기전을 확인함으로써 SIX1 돌연변이에 의한 EYA1-SIX1-DNA 기능적 결함은 비증후군성 난청 또는 비정형 BOR증후군 질환을 유발할 수 있음을 제시했다.

이 교수는 “이번 연구 결과는 유전형-표현형 상관성을 바탕으로 BOR증후군 환자의 유전 진단 및 원인 유전자에 입각한 환자 상담과 치료에 중요한 근거자료로 사용될 것으로 기대한다”며  “EYA1-SIX1-DNA 복합체 이론에 따른 체계적인 기능분석 방법론을 제시함으로써 BOR증후군 관련 기능 연구와 희귀질환을 유발하는 전사인자 유전자 연구에 응용될 수 있을 것”이라고 말했다.

이번 2건의 연구 결과는 국제학술지 ‘사이언티픽 리포트’(Scientific Reports, IF=4.6)에 게재됐다. 모두 이건희 소아암희귀질환사업단의 지원을 받아 수행됐다.