다케다는 지난해 12월 최대 60억달러를 투입해 미국 미국 매사추세츠주 보스톤의 님버스테라퓨틱스(Nimbus Therapeutics)로부터 인수한 TYK2(tyrosine kinase 2) 억제제 TAK-279(옛 NDI-034858)의 3상 개발을 오는 11월에 시작한다. 

TAK-279는 건선 치료 효과를 살핀 2b상(NCT04999839)을 마쳤으며, 건선성 관절염에 대한 임상은 2b상(NCT05153148)을 진행 중이다.

중등도~중증 판상형 건선 환자 259명을 대상으로 TAK-279의 3가지 용량(5mg, 15mg, 30mg)과 위약을 1일 1회 무작위로 투여한 뒤 유효성 및 안전성을 평가한 2b상에서 치료 12주차에 TAK-279 투여군의 PASI 75(1차 평가지표, 건선 부위 면적 및 중증도가 75% 개선)를 달성한 환자 비율은 각 용량에 따라 44%, 68%, 67%로 확인됐다. 용량이 늘어남에 따라 유효성은 높아졌다. 반면 위약군은 6%에 불과했다.

주요 2차 평가지표인 PASI 90(피부 개선율 90%)의 경우, TAK-279 투여군은 각각 21%, 45%, 46%였고 위약군은 0%였다. 완전히 깨끗한 피부(PASI 100)를 달성한 비율은 TAK-279군이 각각 10%, 15%, 33%였지만, 위약군은 전무했다.

활동성 건선성 관절염 환자를 대상으로 한 2b상 임상 결과는 지난 9월 11일 중간 결과가 발표됐다. 1일 1회 치료받은 환자의 비율이 위약에 비해 12주차에 질병의 징후 및 증상이 최소 20% 개선된 비율(American College of Rheumatology 20 response, ACR20, 미국 류마티스학회 20 반응)이 기준선에 들어 1차 평가지표를 충족했다.

ACR20은 압통 수와 관절 부기 수가 20% 개선되고 5가지 기준(건선성 관절염에 대한 환자의 종합평가, 건선성 관절염에 대한 의사의 종합평가 , 환자 통증 척도, 장애 이력 설문지 검사, 급성기 반응 정도) 중 3가지가 20% 개선되는 것으로 정의되는 복합 측정 평가치다.

이번 개시한 판상 건선 3상(NCT06088043)은 위약과 암젠의 ‘오테즐라정’(Otezla, 성분명 아프레밀라스트 Apremilast)을 각각 대조군으로 TAK-279의 치료 효과를 평가한다. 600명 참가자 모집을 목표로 오는 11월에 임상에 들어간다.

TAK-279는 고유한 알로스테릭(allosteric) 작용 메커니즘 덕분에 이례적으로 우수한 임상 활성, 강력한 내약성 프로파일, 광범위한 치료영역을 가진 강력하고 고도 선택적인 TYK2 억제제로 평가받고 있다. 계열 최고의 TYK2 억제제가 될 수 있다는 게 다케다의 자신감이다.

알로스테릭은 ‘입체적으로 서로 다르다’는 의미로, 알로스테릭 작용이란 효소의 본래 활성 부위가 아닌 다른 부위에서 작용하는 것을 의미한다. 다른 부위에 물질이 결합함으로써 효소의 입체구조에 변화가 생기고 효소의 기능이 저해되거나 또는 촉진되는 것을 알로스테릭 효과라고 한다.

TYK2는 인터루킨 신호전달 경로와 관련이 깊은 단백질로, 야누스 키나아제(JAK) 계열 단백질의 한 종류다. TAK-279는 TYK2에 대한 선택성이 JAK에 비해 약 130만 배 더 높다는 게 다케다의 설명이다. 염증반응을 조절하는 사이토카인 중 염증성 인터루킨의 신호전달 경로를 저해해 자가면역 질환을 치료하도록 설계된 약물이다.

다케다는 지난해 TAK-279의 모든 글로벌 권리를 인수하는 조건으로 님버스에게 40억달러를 선불로 지급하고, 향후 제품이 성공적으로 상용화돼 연간 순매출이 40억달러 및 50억달러를 달성했을 때 각각 10억달러씩을 추가 지급키로 하는 계약을 체결했다.

TYK2 억제제로 상업화에 먼저 성공한 약물은 건선을 적응증으로 한 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 ‘소틱투’(Sotyktu 성분명 듀크라바시티닙 deucravacitinib)로 지난 9월 9일 미국 식품의약국(FDA)으로부터 전신요법제 또는 광선요법의 사용이 적합한 중등도~중증의 성인 판상형 건선 치료제로 승인받았다. TYK2 저해제로는 최초이자 유일하게 면역매개질환 치료제로 승인받았다.

참고로 ‘소틱투’는 치료 16주차에 PASI 75 달성률이 약 50%, PASI 90 달성률은 약 30%였다. 이는 TAK-279이 12주차에 각각 보여준 44~67%, 21~46%에 비해 다소 밀리는 수준이다. 더 짧은 기간에 고용량에서는 TAK-279가 소틱투보다 우위였다. TAK-279는 소틱투와 마찬가지로 하루 한번 복용하는 정제 형태로 개발 중이다.