덴마크 기반 글로벌 제약사인 노보노디스크는 미국 식품의약국(FDA)이 희귀 유전질환인 1형 원발성 고옥살산뇨증(primary hyperoxaluria type 1, PH1) 치료제로 ‘리브플로자’(Rivfloza, 성분명 네도시란 nedosiran)를 지난달 29일(현지시각) 승인했다고 2일 발표했다. 

이 약은 RNAi(리보핵산 간섭) 치료제로서, PH1을 앓고 있고 신장 기능이 상대적으로 보존된 9세 이상 소아 및 성인에서 요중 옥살산염 수치를 낮추기 위해 월 1회 피하 주사하는 용도로 승인됐다. 80mg, 128mg, 160mg 등 용량은 3가지다.

노보노디스크는 2021년 11월에 미국 매사추세츠주 렉싱턴(Lexington) 소재 RNA 간섭(RNAi) 치료제 개발 전문기업 디서나파마슈티컬스(Dicerna Pharmaceuticals, 현재 나스닥 상장 폐지)를 33억달러에 인수하면서 네도시란을 확보했다.

리브플로자는 노보노디스크의 GalXC RNAi 기술 플랫폼을 사용해 개발된 노보노디스크의 첫 RNAi 치료제다. PH1 환자에서 옥살산염 과다 생산을 유발하는 글리옥실산 대사 경로의 최종 공통 단계를 촉매하는 간 효소인 젖산탈수소효소(LDH)의 발현을 억제하도록 설계됐다. 네도시란의 N-acetylgalactosamine(GalNAc, 갈락토스의 아미노산 유도체)를 표적하는 리간드가 간세포 표면의 아시알로당단백질 수용체(asialoglycoprotein receptor, ASGPR)에 특이적으로 결합하면 LDH 효소가 억제되고 옥살산 합성이 억제되는 기전이다.

리브플로자에 앞서 미국 매사추세츠주 캠브리지의 알닐람파마슈티컬스(Alnylam Pharmaceuticals, 나스닥 ALNY)의 ‘옥슬루모’(Oxlumo, 성분명 루미시란 Lumasiran)가 2020년 11월에 같은 적응증으로 승인을 받았다. 리브플로자는 옥슬루모에 이어 두 번째로 두 번째로 FDA가 승인한 PH1 치료제다. 옥슬루모는 전세계적으로 350명의 환자가 복용 중이며, 올해 2분기 매출은 2420만달러 수준이었다. 옥슬루모가 3개월마다 한 번 피하 주사하면 되는 반면 리브플로자는 매달 한 번 피하주사해야 하기 때문에 경쟁력이 다소 떨어질 것으로 보인다.

원발성 고옥살산뇨증은 간에서 옥살산염(수산염, 蓚酸鹽)이 과다 생산되는 희귀 유전질환으로 전 세계에서 3만8600명 중 1명꼴로 앓는 것으로 추정된다.

PH1, PH2, PH3 등 3가지 유형이 있는데 각각 AGXT, GRHPR, HOGA1 유전자의 변이에 의해 발병한다. PH1은 원발성 고옥살산뇨증의 세 가지 아형 중 임상적으로 가장 흔하면서(약 80%) 중증이다.

주로 신장에 영향을 주는 진행성 대사 장애이며 진행성 신장 손상을 초래할 수 있다. 미국에서는 2000명 이상이 PH1을 앓는 것으로 추산된다.

이번 승인은 중추적인 2상 임상시험인 PHYOX2의 결과와 현재 진행 중인 3상 PHYOX3 연장 연구의 중간 분석 데이터를 바탕으로 이뤄졌다.

PHYOX2 임상은 치료 90~180일 시점에 리브플로자로 치료받은 환자들의 24시간 요중 옥살산염(Uox) 배설량이 기저치(치료 시작점) 대비 현저히 감소한 것으로 나타나 1차 평가지표를 충족했다.

24시간 요중 옥살산염 배설량의 기저치 대비 변화율은 곡선하면적(AUC) 분석을 사용해 측정됐다. 90일 동안 리브플로자 치료군(23명)과 위약군(12명) 간에 AUC의 최소제곱평균(least-squares mean) 차이는 4976으로, 통계적으로 유의한 것으로 분석됐다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 주사부위반응이다.

또 PHYOX3 연장 연구의 중간 분석 결과, 리브플로자로 6개월 동안 추가 치료를 받은 환자 13명에서 24시간 요중 옥살산염 배설 감소가 유지된 것으로 확인됐다.

노보노디스크의 블랑딘 라크루아(Blandine Lacroix) 전략·희귀질환 수석부사장은 “이번 승인은 희귀질환 치료 옵션을 확대하기 위해 연구를 발전시키고 혁신을 촉진하며 전략적 파트너십을 구축해 온 노보노디스크의 유산을 기반으로 한다”며 “PH1의 첫 RNAi 치료제를 환자와 의사에게 공급할 수 있기를 기대한다”고 밝혔다. 이 회사는 내년 초부터 미국 내 환자에게 공급할 예정이다.