글락소스미스클라인(GSK)은 빈혈 동반 골수섬유증 치료제로 ‘오자라’(Ojjaara, 성분명 모멜로티닙, momelotinib)가 지난 15일(현지시각) 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다고 밝혔다. 

오자라는 빈혈이 있는 성인 환자에서 1차성 골수섬유증, 2차성 골수섬유증(진성적혈구증가증 후 및 본태성 혈소판증가증 후)을 포함한 중등도~고도 위험 위험 또는 고위험 골수섬유증 치료제로 승인받았다. 미국에서 빈혈을 동반한 골수섬유증 치료제로는 처음이자 유일하게 허가받았다.

오자라는 1일 1회 복용하는 경구용 JAK1/JAK2 억제제이자 액티빈A 수용체1형(activin A receptor type 1, ACVR1) 억제제다.

GSK는 2022년 4월 미국 캘리포니아주 샌프란시스코 인근 샌마테오에 소재한 희귀암 표적치료제 개발 전문기업인 시에라온콜로지(Sierra Oncology)를 19억달러에 인수하면서 오자를 확보했다. 지난해 8월 FDA에 신약승인신청서를 접수해 당초 올해 6월 19일 허가 여부가 결정될 예정이었으나 심사 지체로 심사 기한이 3개월 연장된 바 있다.

GSK는 오자라가 새로 진단되거나 이전에 치료받은 경험이 있는 빈혈 동반 골수섬유증 환자를 위해 허가된 유일한 약물로 빈혈, 체질성 증상(constitutional symptoms), 비장비대 등 골수섬유증의 주요 증상을 해결할 수 있다고 설명했다.

골수섬유증은 일종의 혈액암으로 미국에서만 2만5000명의 환자가 있는 것으로 추산된다. 이 질환은 중등도~중증의 빈혈, 혈소판감소증을 보이며 피로, 야간 발한, 뼈통증, 비장비대 등의 증상을 나타낸다. 환자의 약 40%는 진단 시점에 중등도~중증의 빈혈을 보인다. 1차 치료 실패 후에는 이 비율이 60% 이상으로 올라간다. 빈혈은 질병 경과에 따라 거의 모든 골수섬유증 환자에서 발병할 수 있다.

빈혈을 보이는 환자는 종종 수혈을 필요로 하며 환자의 30% 이상은 빈혈로 인해 치료를 중단한다. 수혈에 의존하는 환자는 예후가 좋지 않고 생존기간이 짧아진다.

이번 승인은 중추적인 3상 MOMENTUM 임상시험 자료, 보완적인 SIMPLIFY-1 3상 임상시험 데이터를 기반으로 이뤄졌다.

MOMENTUM은 JAK 억제제 치료 경험이 있는 빈혈을 동반한 유증상 골수섬유증 환자의 주요 증상을 치료하고 감소시키는 모멜로티닙의 안전성 및 유효성을 인공 합성 스테로이드의 일종인 다나졸(danazol)과 비교 평가했다.

임상 결과 모멜로티닙 치료군에서 체질성 증상, 비장 반응, 수혈 비의존성 등에서 다나졸 치료군 대비 통계적으로 유의한 반응이 입증돼 모든 1차 및 주요 2차 평가변수를 충족했다.

2022년 6월 미국 임상종양학회(ASCO) 연례 학술회의에 발표된 내용에 따르면1차 평가지표는 24주차에 측정한 최근 28일 동안의 총 증상점수가 착수시점과 비교해 50% 이상 감소한 환자의 비율이었다. 모멜로티닙 투여군(130명)은 이러한 비율이 24.6%에 달한 반면 다나졸 투여군(65명)은 9.2%에 그쳤다.

핵심적 2차 평가지표인 수혈 비의존성(transfusion independence, TI, 헤모글로빈 수치가 8g/dL 이상을 유지하면서 수혈 없이 12주 이상 버팀)의 24주차 달성 비율은 전자가 31%인 반면 후자는 20%에 머물렀다.

또 비장 용적이 35% 이상 감소한 것을 기준으로 한 비장반응률(Splenic Response Rate, SRR)의 24주차 달성 비율은 23.1% 대 3.1%로 현격한 차이를 보였다. 비장 용적이 25% 이상 감소한 것을 기준으로 하면 각각 40.0%, 6.2%였다.

SIMPLIFY-1은 이전에 JAK 억제제 치료를 받은 적이 없는 골수섬유증 환자를 대상으로 모멜로티닙과 인사이트(Incyte)의 JAK1/2 억제제 ‘자카비정’(Jakafi 성분명 룩소리티닙, ruxolitinib)을 빈혈 동반 골수섬유증 하위군을 대상으로 유효성 및 안전성을 비교 평가했다. 오자라는 자카비 대비 낮은 SRR을 보였다.

이들 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 혈소판감소증, 출혈, 박테리아성 감염, 피로, 어지러움, 설사, 오심 등이다.

GSK 종양학 글로벌제품전략 수석 부사장 니나 모자스(Nina Mojas)는 “골수섬유증 환자의 대다수는 결국 빈혈이 발생하면서 치료를 중단하고 수혈을 받아야 한다”며 “높은 미충족 수요를 고려할 때 자사 항암제 포트폴리오에 오자라를 추가하고 중요한 의료 수요를 해결할 수 있게 돼 자랑스럽다”고 말했다.

아트리움 헬스 레빈 암 센터(Atrium Health Levine Cancer Center)와 아트리움 헬스 웨이크 포레스트 침례교 종합 암센터(Atrium Health Wake Forest Baptist Comprehensive Cancer Center)의 회장 겸 집행 이사인 루벤 메사(Ruben A. Mesa)는 “모멜로티닙은 빈혈 동반 골수섬유증 환자를 위한 새로운 표준치료를 구축할 잠재력을 갖고 있다”며 “빈혈, 체질적 증상, 비장종대 등 골수섬유증의 주요 증상을 해결하는 것은 질병의 이러한 측면을 해결하기 위한 선택권이 제한된 환자들의 치료 요법에 상당한 차이를 가져온다”고 말했다.

오자라는 과거 치료 이력에 상관없이 빈혈 동반 골수섬유증 환자에게 처방될 수 있다는 점에서 자카비의 강력한 도전자가 될 전망이다. 비록 SIMPLIFY-1 임상시험에서 SRR(비장 용적 감소 정도)이 자카비에 밀리지만 JAK 억제 외에 ACVR1이란 표적을 억제함으로서 빈혈 개선에서는 추가적인 이점이 있다는 판단이다. 특히 빈혈과 수혈 의존성은 기대수명과 직접 연관돼 있다.

GSK의 최고영업책임자인 루크 밀수(Luke Miels)는 “오자라가 블록버스터(연간 10억달러 매출) 수준을 넘어 순조롭게 최대 매출을 창출할 수 있을 것”이라며 “자카피에 대해 굳이 전면적인 도전을 펼치지 않고, 빈혈 환자만을 타깃으로 삼아도 시장이 넓다”고 말했다. 19억달러는 인수 비용도 아깝지 않다는 판단이다.

오자라는 굳이 이번 적응증으로 굳이 골수섬유증에서 1차 치료제로 승인받기 위해 아등바등할 필요가 없어졌다. 오히려 빈혈을 동반한 골수이형성증후군과 같은 다른 혈액암을 목표로 삼는 게 유리하다는 판단이다.

시에라온콜로지 이전에 모멜로티닙의 소유권을 가진 기업은 길리어드사이언스였다. 길리어드는 JAK 억제제를 쓰지 않은 환자를 대상으로 3상에서 골수섬유증 증상 점수표에서 자카비를 능가하지 못해 실패했다. 이에 모멜로티닙을 2018년 8월 1억9800만달러에 사들인 시에라는 JAK 억제제를 사용한 경험이 있는 환자로 대상을 바꿨고 이번에 그 전략이 성공해 FDA 승인에 이르게 됐다.

GSK는 원래 B세포 성숙화 항원(B-cell maturation antigen, BCMA)를 표적하는 항체약물결합체(anti drug conjugate, ADC) 제제인 다발성골수종 치료제 ‘블렌렙’(Blenrep 성분명 벨란타맙 마포도틴-blmf, belantamab mafodotin-blmf)을 보완하기 위해 오자라를 인수했다. 그러나 작년 11월 3상 확증 임상에서 1차 평가지표인 무진행 생존기간(PFS)을 충족시키지 못했다는 연구결과가 나왔다. 이에 2020년 8월 6일, 항 BCMA 제제로는 전세계 최초의 RRMM 치료제로 가속승인(2상 결과 근거)된 블렌렙의 지위를 작년 12월 자진 반납했다.

이어 유럽의약청(EMA) 산하 인체의약품사용자문위원회(CHMP)도 블렌렙의 조건부 승인 갱신을 거부했다. 조만간 EU 시장에서도 철수할 전망이다.

GSK는 다발성골수종의 2차 치료제로 블렌렙과 다른 약의 병용요법에 대한 2건의 3상 임상시험을 진행 중이며, 올해 판독 결과가 나올 것으로 예상된다.

인사이트는 현재 자카비를 다른 빅파마에 연결해 마케팅하려 애쓰고 있다. 에이전트와 연결하려고 노력하고 있습니다. 그러나 올해 3월 23일 FDA는 자카비의 서방형 제제에 대한 승인을 거부했다. 현재 25mg을 1일 2회로 복용하는 최고용량을 50mg을 1일 1회 복용하는 최고용량으로 바꿔 하루 한번 복용하는 경쟁약과 맞서려 했지만 좌절을 겪었다. 이 때문에 2028년 자카비의 물질특허가 만료될 때 대비해 고정용량 복합제를 내놓으려는 추가 계획도 난항에 빠졌다.

GSK는 최근 종양학 포트폴리오에서 호조를 보이고 있다. Jemperli는 지난 7월 31일 항 PD-1 면역항암제 ‘젬퍼리주’(Jemperli 성분명 도스탈리맙 dostarlimab-gxly)가 복제오류 복구 결함(mismatch repair deficient, dMMR) 또는 미소부수체(微小附隨體) 고도 불안정성(MSI-H)을 나타내는 성인 원발성 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자를 치료하기 위해 화학요법제(카보플라틴 및 파클리탁셀과)와의 병용요법, 이후 단독요법으로 FDA 승인을 얻었다. PD-1/PD-L1 억제제 계열로는 처음으로 이런 유형의 자궁내막암에서 적응증을 얻어내는 성과를 올렸다.