미국 머크(MSD)의 항 PD-1 면역관문억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)와 일본 에자이의 티로신 키나제 억제제(TKI)로서 혈관내피세포성장인자수용체(VEGFR)도 저해하는 ‘렌비마캡슐’(Lenvima 성분명 렌바티닙 Lenvatinib) 병용요법으로 두경부암의 치료효과를 평가한 3상 ‘LEAP-101’ 임상시험이 중단된다. 

양사는 PD-L1이 발현되는 재발성 또는 전이성 두‧경부 편평세포암종(HNSCC) 환자들을 위한 1차 약제로 이 병용요법을 평가한 3상을 중단한다고 25일(현지시각) 밝혔다. 이 임상의 1차 평가지표는 전체생존기간, 무진행생존기간, 객관적반응률 등이었다.

독립적 사외 자료모니터링위원회(DMC)가 예정대로 2건의 중간분석을 11개월여에 걸쳐 진행한 결과 첫 번째 분석에서 이 병용요법은 무진행 생존기간과 객관적 반응률이 키트루다+위약 병용요법 대존군보다 통계적으로 유의하게 개선됐다.

반면 두 번째 분석에서 이 병용요법은 위약 병용요법보다 전체생존기간이 개선되지 못한 것으로 나타나다. 양사가 평가는 전체생존기간이 임상시험 프로토콜에서 정한 통계적으로 유의한 개선에 해당하는 기준선에 도달할 가능성이 낮은 것으로 평가하고 임상 중단을 결정했다.

머크리서치래버러토리의 그레고리 루비니에키(Gregory Lubiniecki) 글로벌 임상개발 담당 부사장은 “LEAP-010 3상 임상에서 키트루다+렌비마 병용요법이 전이성 또는 절제수술 불가성, 재발성 두경부 편평세포암종 환자들에게서 이미 사용되고 있는 키트루다 기반요법에 비해 개선된 결과를 나타낼 수 있을 것인지를 탐색하고자 했다”며 “이 시험에서 임상에서 무진행 생존기간과 객관적 반응률 결과는 고무적으로 나타났지만, 유감스럽게도 전체생존기간 연장이란 유익성을 입증하지 못했다”고 말했다. 리는 현재 진행 중인 ‘키트루다’ 및 ‘렌비마’ 병용요법에 도움이 될 수 있도록 하기 위해 이 시험에서 얻은 교훈을 적용해 나갈 것”이라고 덧붙였다.

키트루다+렌비마 병용요법은 미국, 유럽, 일본 및 기타 세계 각국에서 진행성 신세포암종(RCC)과 일부 진행성 자궁내막암종 치료제로 승인받았다.

양사는 ‘LEAP’(LEnvatinib And Pembrolizumab)이란 브랜드의 임상 프로그램을 통해 다양한 유형의 암들을 대상으로 키트루다+렌비마 병용요법에 대한 임상 연구를 진행하고 있다. 이에 해당하는 암종으로는 간세포암종, 비소세포 폐암, 두경부암, 위암 및 식도암 등이 포함되어 있다.

LEAP-101 임상은 중단됐지만 백금착제 항암제 및 면역치료제를 사용한 후에도 종양이 진행된 재발성 또는 전이성 두경부 편평세포암종 환자들을 대상으로 키트루다+렌비마 병용요법과 항암화학요법(대조군)을 비교평가하는 ‘LEAP-009’ 임상시험은 진행되고 있다.

현재 키트루다는 미국, 유럽, 중국, 일본 및 기타 세계 각국에서 전이성 또는 절제수술 불가성, 재발성 두경부 편평세포암종 치료를 위한 단독요법제 및 타 제제와의 병용요법제로 승인받아 환자 치료에 사용되고 있다.

미국 머크(MSD) 로고

MSD는 이와 달리 야심차게 개발한 경구용 난치성 고콜레스테롤혈증 치료제인 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 억제제 후보물질인 ‘MK-0616’을 평가하는 3상 프로그램인 CORALreef를 시작했다고 25일(현지시각) 발표했다.

이 임상은 경구용 PCSK9 억제제로는 최초의 3상 프로그램이다. 지금까지 허가된 PCSK9 억제제는 3종이다. 암젠(Amgen)의 PCSK9 저해제(Proprotein convertase subtilison/kexin 9 inhibitors) ‘레파타’(Repatha, 성분명 에볼로쿠맙 Evolocumab)와 같은 계열의 사노피-리제네론의 ‘프랄런트’(Praluent 성분명 알리로쿠맙, alirocumab)가 2015년에 동시에 승인됐다. 노바티스가 개발한 소간섭 RNA(siRNA) 기반 콜레스테롤 저하제 ‘렉비오’(Leqvio 성분명 인클리시란 inclisiran)는 2021년 12월에 허가받았다.

레파타와 프랄런트는 항체인 반면 인클리시란은 PCSK9를 저해하는 siRNA 기반 치료제다. 레파타와 프랄런트는 한 달에 한 번 또는 2주에 한 번씩 투여하지만 렉비오는 연 2회 투여한다. 한때 이들 PCSK9 억제제 약물에 대한 기대가 높았지만 주사제라는 단점과 높은 가격으로 성장세가 더디다.

MK-0616의 저밀도지질단백질(LDL) 콜레스테롤 감소 효과를 평가하는 3상 시험 2건인 CORALreef Lipids와 CORALreef HeFH의 첫 참가자 등록이 진행 중이다. 연말까지 심혈관 개선에 미치는 결과를 종합평가하는 CORALreef Outcomes 3상을 시작할 계획이다.

PCSK9는 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추는 데 검증된 표적이지만 아직 경구제가 없는 상황이다. MK-0616은 이미 승인된 주사용 PCSK9 억제제와 동일한 생물학적 기전을 통해 저밀도지단백(LDL) 결합 콜레스테롤을 낮추도록 설계된 매일 복용하는 알약 형태의 신약후보물질이다.

ACC.23/WCC에서 발표된 MK-0616의 임상 2b상 결과의 유효성 결과

앞서 MSD는 올해 3월 4~6일 미국 루이지애나주 뉴올리언즈에서 개최된 미국심장학회/세계심장학회 학술대회(ACC.23/WCC)에서 MK-0616의 임상 2b상 결과를 발표한 바 있다.

심혈관질환 이력이 있거나 고콜레스테롤혈증이 있는 환자 381명을 대상으로 MK-0616의 4개 용량(6mg, 12mg, 18mg, 30mg)을 8주간 1일 1회 투약한 결과 기저 시점 대비 LDL-C가 위약에 비해 각각 41.2%(6mg), 55.7%(12mg), 59.1%(18mg), 60.9%(30mg) 감소시켜 1차 평가지표를 충족했다(P<0.01). 

내약성도 일반적으로 양호했다. 부작용으로 치료를 중단한 피험자는 MK-0616 6mg, 18mg, 30mg 투여군에서 각 2명(2.6%), 위약 투여군에서는 1명(1.3%)에 그쳤다. 12mg 투여군은 이상반응으로 인한 치료 중단 사례가 없었다. 사망은 18mg 군에서만 1명(1.3%)이 보고됐다. 

MK-0616은 용량을 증가시키면 LDL-C을 크게 줄일 수 있는 반면 고용량에서도 이상반응은 큰 차이가 없었다. MK-0616의 가장 흔한 부작용은 코로나19였고 다음으로 흔한 것은 설사와 소화불량이었지만 모두 경미한 것으로 치료 중단으로 이어지지는 않았다.

MSD연구소의 요르그 코글린(Joerg Koglin) 글로벌 임상개발 수석부사장은 “임상 3상 프로그램 개시는 광범위한 인구가 접근할 수 있는 매우 효과적인 경구용 의약품을 제공해 잠재적으로 보다 많은 사람들이 LDL 치료 목표를 달성하려는 우리의 목표에 중요한 이정표”라고 말했다.

이어 “MSD는 심혈관질환 치료에서 인종, 민족, 성별 격차가 상당하다는 점을 알고 있고 이러한 유형의 임상시험에서 역사적으로 과소 대표됐던 인구 집단의 잠재적인 참가자를 참여시키기 위해 적극적인 조치를 취하고 있다”고 설명했다.

MSD는 CORALreef Lipids, CORALreef HeFH, CORALreef Outcomes 등 3건의 광범위한 글로벌 3상 연구에는 약 1만7000명의 피험자가 참여한다.

CORALreef Lipids는 적어도 한 번 이상 주요 죽상경화성 심혈관질환 사건을 경험한 적이 있는 참가자와 첫 사건 위험이 중간이거나 높은 참가자를 포함해 광범위한 참가자를 등록하는 무작위, 이중맹검 연구다. 참가자는 최소 중강도 또는 고강도 스타틴을 포함한 안정적인 지질 저하 치료를 받고 있거나, 스타틴 불내성이 확인된 환자여야 한다. 20mg의 MK-0616를 매일 한번 복용해 24주차 시점에서 위약과 기저시점 대비 LDL-콜레스테롤 변화(%)를 평가한다. 이어 최장 52주차 시점에서 그 저하 정도를 종합평가한다.

CORALreef HeFH는 유사한 연구지만 최소 중강도 또는 고강도 스타틴을 포함한 안정적인 지질 저하 치료를 받고 있는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH) 성인 참가자에 초점을 맞춰 진행된다. CORALreef Lipids와 CORALreef HeFH 연구의 1차 완료 예상 시기는 2025년 9월이다.

CORALreef Outcomes(TIMI 77)는 최소 중강도 또는 고강도 스타틴을 포함한 안정적인 지질 저하 치료를 받고 있고 심혈관질환 위험이 높은 성인 참가자를 대상으로 하는 무작위, 위약대조, 이중맹검 연구다. CORALreef Outcomes의 1차 완료 예상 시기는 2029년 11월이다.

MK-0616이 승인을 받으면 세계 최초의 경구약이 되면서 연간 최대 50억달러의 매출을 창출할 것으로 독일의 투자은행인 베렌버그(Berenberg)는 전망했다. 이는 2022년에 PCSK9 억제제 총 매출액이 20억달러에 그친 것에 비하면 훌륭한 실적이 된다. 반면 노바티스는 렉비오를 2019년에 더메디슨컴퍼니(The Medicines Company, 일명 메드코)을 97억달러에 인수하면서 얻었지만 지금의 부진한 매출 실적을 감안하면 ‘비싼 자산’이란 말이 나오고 심정적으로 불안감을 달랠 길이 없는 상황이다.