지난해 5월 화이자에 116억달러 금액에 인수된 바이오헤븐(Biohaven, 뉴욕증시 BHVN)은 척수소뇌성운동실조증(Spinocerebellar Ataxia, SCA) 치료제로 심사 중인 트로리루졸(troriluzole, 개발코드명 BHV-4157)이 미국 식품의약국(FDA)으로 승인신청이 반려됐다고 27일 밝혔다. 

이에 따라 이 회사 주가는 종가 기준 26일 23.78달러에서 27일 18.42달러로 급락했다.

트로리루졸은 루게릭병(근위축성측삭경화증, amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 치료제 성분인 리루졸(riluzole)의 전구약물로 트리펩타이드 형태다. 리루졸은 하루 2번, 식사 1시간 또는 식후 2시간 전에 복용하지만 트로리루졸은 하루에 한 번 식사와 상관없이 복용할 수 있는 게 장점이다.

이번 신약승인신청은 SCA 3형 환자군에서 질병의 진행을 7개월 정도 늦췄다는 2/3상(NCT02960893)의 사후분석 결과를 기반으로 이뤄졌다. 그러나 FDA는 1차 평가지표인 운동실조척도(Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, SARA)를 개선하지 못했다는 이유로 승인을 거절했다.

이에 바이오헤븐은 거절된 후 30일내 신청하는 Type A 회의를 FDA에 요청, 재검토를 요구키로 했다. 초희귀 유전질환인 SCA에 승인된 치료제가 없다는 점을 들어 FDA에 설득할 방침이다.

척수소뇌성운동실조증은 신경퇴행성질환으로 운동실조, 구음장애, 연하장애 등을 특징으로 하는 유전질환으로 주로 20~30대에서 발병한다. 질병은 서서히 진행된다. 모두 10가지 세부유형이 있으며, 북미에 약 6000명의 환자가 있는 것으로 추산된다.

바이오헤븐은 트루리루졸 관련 알츠하이머병 임상연구를 2021년 종료한 바 있으며 재발성 다형성 교모세포종(Recurrent Glioblastoma Multiforme (GBM), 강박장애(Obsessive-compulsive disorder, OCD) 적응증을 겨냥한 임상 개발이 진행되고 있다.

GBM 임상은 이미 착수됐고, 강박장애 관련 3상 연구는 올 연말까지 피험자 등록을 마칠 예정이다. 이들 2건의 3상 연구는 피험자 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조 방식으로 진행되며 각각 전세계 200개 의료기관에서 최대 700명의 환자를 등록할 것으로 예상된다.

바이오헤븐의 이사회 의장이자 CEO인 블라드 코릭(Vlad Coric)은 “ "의사로서 나는 FDA가 제출된 NDA를 검토하지 않고 승인된 치료법이 없는 이 유전질환에 대해 질병 수정 효과를 보인다고 생각되는 모든 이용 가능한 데이터를 완전히 고려하지 않은 결정에 크게 실망했다”며 “트로리루졸의 활성 대사체는 안전한 프로필을 가지고 있으며 내약성이 우수하며, 트로리루졸은 1년 기간의 임상연구에서 질병 진행의 80% 감소 또는 7개월 지연 효과를 보여 개량신약 경로〔505(b)(2)〕로 승인신청이 이뤄졌다”고 말했다.

그는 “이같은 위험 대비 유익성은 FDA의 신중한 고려를 보증하고도 남음에도 불구하고 승인이 거부됐다”며 “약 200명의 환자가 최대 3년 동안 트로리루졸로 치료를 받았고(유전자검사로 확진), 트로리루졸 투여군은 비슷한 기간에 현저한 질병 진행을 보인 비치료군에 비해 질병 안정(진행 중단)을 보여줬다”고 설명했다. 이어 “우리는 NDA 패키지가 설득력이 있다고 믿으며 트로리루졸 투여가 질병 진행을 상당히 지연시키고 낙상을 줄이는 등 임상적으로 의미 있는 치료 이점을 가져옴을 보여줬다”고 덧붙였다.

바이오헤븐은 이날 뇌전증(간질) 치료제로 개발 중인 BHV-7000이 건강한 지원자를 대상으로 초기 저용량 투여하는 1상 임상의 예비 결과 뇌전도(EEG) 바이오마커 기준으로 긍정적인 중간 데이터를 나타냈다고 보고했다.

데이터는 BHV-7000의 예상 치료 농도(전임상 동물실험에서 EC 50 기준 투여 후 발생한 EEG 스펙트럼 변화가 기준선 대비 개선)는 뇌전증 치료에 임상적으로 효과적인 것으로 알려져 개발 중인 Kv7 활성제를 포함한 항경련제( antiseizure medicine, ASM)의 연구문헌 결과와 유사했다.

BHV-7000의 약력학적(pharmacodynamic, PD) 효과는 졸음 및 졸림과 관련된 뇌파 대역에서 EEG 뇌파의 출력 증가가 없다는 점을 포함해 다른 Kv7 활성제(activator)에서 보고된 것과 차별성을 보였다.

추가 고용량 BHV-7000 투여군에 대한 EEG 분석이 진행되고 있지만, 저용량 투여군에서 전임상시험의 가설을 검증했고 1상 SAD/MAD(Single ascending dose: 단일용량상승, 피험자에게 한가지 용량만을 투여함, 1a 임상에서 약물상한선 설정/multiple ascending dose: 다중용량상승, 피험자에게 여러 용량을 투여함, 1b상에서 투여용량 결정) 데이터를 확정했다고 바이오헤븐은 설명했다.

이에 따라 2023년 하반기에 초점성 간질(focal epilepsy ) 및 양극성 장애에서 BHV-7000으로 2상 연구를 시작하려는 계획이 순조롭게 진행될 전망이다. 바이오헤븐은 연말까지 완전한 뇌전도 결과가 나올 예정이고, 연구 중인 여러 제형 가운데 약동학 데이터에 입각해 2/3상에서는 1일 1회 서방형 제형이 결정됐다고 덧붙였다.

이 회사의 이온채널 연구개발 사장인 마이클 보직(Michael Bozik) 의학박사는 “이번 EEG 데이터는 BHV-7000이 항경련제의 전형적인 부담스러운 중추신경계 부작용(졸음, 언어장애, 기억장애 등) 없이 강력한 항경련 효능을 제공하는 패러다임 변화의 잠재력을 입증했다”며 “기존 Kv7 조절제(modulator)들은 임상에서 명확한 효능을 보였지만 중추신경계 부작용 탓에 효용성이 제한적”이라고 말했다.

이번에 EEG의 저주파 대역에서 출력 스펙트럼에 영향을 미치지 않고 표적에 영향을 미침을 보여준 것은 BHV-7000의 임상 1상 SAD/MAD 연구에서 졸음과 피로가 나타나지 않은 것과 함께 일관성을 보여줬다고 그는 설명했다.

바이오헤븐은 또 현재 1상 중인 뇌 침투 TYK2/JAK1 제제인 BHV-8000가 단일 상승 용량으로 3개의 용량 코호트군에서 성공적으로 투여됐다고 밝혔다.

1상은 BHV-8000의 SAD/MAD 시험을 통해 약물의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하도록 설계됐다. 예비 시험 결과 BHV-8000은 경미한 부작용만 보고돼 내약성이 우수했다. 이러한 데이터는 BHV-8000의 지속 개발을 지원하며, 2024년에 파킨슨병 및 신경염증성질환에서 2상을 시작할 수 있을 것으로 예상된다.

바이오헤븐의 계열 최초의 이중특이성 IgG 분해제인 BHV-1300은 2023년 하반기에 임상시험승인신청(IND)으로 진전될 예정이다. 현재 매우 경쟁력 있는 안전성, 제조 용이성, 약력학적 프로필이 입증됐다.

BHV-1300은 부분적으로 위험이 제거된 차세대(follow-on) IgG 분해제(degrader)이자 항원특이적 분해제로서 향후 몇 년 동안 약물 후보의 선택성과 지속가능성을 겸비한 심층 파이프라인의 정상권에 있다고 이 회사는 설명했다. 현재 승인된 FcRn 억제제는 의사들의 임상관리 필요성이 강조돼 사용이 제한적이며, 일부는 혈중 알부민 및 콜레스테롤에 영향을 미칠 가능성이 있다. 또 FcRn 억제제는 생물학적제제 면역억제제의 병용을 배제하고 있다. 이런 메커니즘은 모든 Fc 함유 약물의 효용성을 무효화시킨다. 반면 BHV-1300 병용요법은 기존 표준치료제와의 병용을 허용한다.