미국 캘리포니아주 샌라파엘에 본부를 둔 희귀질환 치료제 전문 제약기업 바이오마린파마슈티컬(BioMarin Pharmaceutical 나스닥 BMRN)은 혈우병 A 유전자치료제 ‘록타비안’(Roctavian, 성분명 발록토코젠 록사파보벡 Valoctocogene Roxaparvovec, 옛 상품명 발록스 Valrox)이 미국 식품의약국(FDA)으로부터 아데노관련바이러스 혈청형 5(AAV5)에 대한 항체가 없는 중증 A형 혈우병 성인 환자를 위한 최초의 유전자 치료제로 29일(현지시각) 승인받았다. 

록타비안은 2021년 3월 FDA ‘재생의학 첨단치료제’(RMAT)로, 2017년에는 ‘혁신치료제’로 지정받았다. 2022년 8월 24일에는 유럽에서 조건부 승인을 받았다.

록타비안은 중증 A형 혈우병(제8혈액응고인자 활성도 1 IU/dL 미만인 선천성 8인자 결핍증)을 앓는 성인 환자의 치료를 위해 1회 단일용량으로 투여하는 아데노관련바이러스 벡터 기반의 유전자 치료제다. 록타비안은 돌연변이 유전자의 기능을 교체해 중증 A형 혈우병 환자들이 8인자를 생산할 수 있도록 함으로써 출혈 에피소드를 제한하도록 설계됐다.

이번 FDA 승인은 역대 최대 규모의 글로벌 혈우병 유전자 치료제 3상 임상시험인 ‘GENEr8-1’ 연구결과를 바탕으로 이뤄졌다. 

임상 결과 6개월 동안의 기저(베이스라인) 연간 출혈률(nnualized bleeding rate, ABR) 데이터가 전향적으로 수집된 환자 112명의 경우 기존 일상적 8인자 예방요법을 받던 베이스라인 시점 기준 5.4건에서 록타비안 투여 후 추적기간(중앙값 3년) 종료 시점 기준 2.6건으로 평균 52% 감소한 것으로 나타났다.

또 이들 환자는 록타비안 투여 이후 자발성 출혈이 2.3건에서 0.5건으로, 관절 출혈이 3.1건에서 0.6건으로 상당히 감소한 것으로 보고됐다.

연구 참가자들의 대다수는 일상적 예방요법을 추가로 받지 않았고 최소 3년 이후에도 치료 반응이 지속됐다.

바이오마린은 모든 임상시험 참가자들을 최대 15년 동안 추적 관찰하는 연장 연구와 실제 임상환경에서 록타비안을 투여 받은 환자를 15년 이상 추적하는 시판 후 연구를 통해 치료의 장기적인 효과를 계속 모니터링할 계획이다.

3상 임상시험을 주관한 미국 미시간대 의대 소아과학 및 병리학 담당 교수인 스티븐 파이프(Steven Pipe) 교수는 “성인 중증 A형 혈우병 환자들은 잦은 주사투여와 조절되지 않는 출혈, 회복 불가능한 관절 손상 같은 합병증 위험 등 평생 지속되는 부담에 직면한다”며 “중증 A형 혈우병에 대한 최초의 유전자 치료제인 록타비안 승인은 단 한 번의 주입으로 수년 동안 출혈을 조절할 수 있다는 점에서 성인 환자의 치료 방식을 변화시킬 잠재력이 있다”고 의미를 부여했다.

바이오마린의 장 자크 비에네메(Jean-Jacques Bienaimé) 이사회 의장 겸 최고경영자는 “이번 록타비안 승인은 생명을 위협하는 유전질환의 근본 원인을 표적으로 하는 치료제를 발전시키고 계열 최고 또는 최초의 상용화 치료제 8개를 개발한 바이오마린의 입증된 실적을 바탕으로 이뤄졌다”고 강조했다.

이어 “성인 중증 A형 혈우병 환자에게 단 1회 투여하는 치료 옵션을 제공할 수 있게 돼 자랑스럽다”며 “이 프로그램을 지지해 주신 출혈장애 커뮤니티와 임상시험에 참가해 주신 모든 환자 및 의료제공자에게 감사드린다”고 덧붙였다.

록타비안은 미국 캘리포니아주 노바토에 위치한 바이오마린의 생산시설에서 제조된다. 이 시설은 업계 최대 규모의 유전자 치료제 생산시설 중 하나로 제품 수명주기 전반에 걸쳐 상업적 수요를 충족시킬 수 있다. 외신들은 록타비안의 가격이 290만달러의 초고가로 책정됐다고 보도했다.

록타비안에 대한 생물학적제제 허가신청서(BLA)는 2019년말 처음 FDA에 제출됐고 2020년 8월 18일 임상기간이 짧다는 이유로 승인을 거절당하는 대응종결서신(CRL)을 수령했다. 임상기간을 최소 2년 이상으로 늘리라는 주문이었다. 이에 바이오마린은 2022년 10월 12일 모든 피험자의 2년 데이터를 포함한 다양한 보완자료를 첨부해 BLA를 재제출했다. FDA는 재제출 후 자문위를 개최하려다 2주만에 필요성이 없다는 이유로 취소했다.  

재제출에 따른 록타비안의 처방의약품생산자수수료법(PDUFA)에 따른 심사기한은 당초 2023년 3월 31일로 설정됐다. 그러나 데이터 분석과 노바토 생산현장 실사를 이유로 승인이 3개월가량 지연됐다가 이번에 가까스로 시판허가를 획득했다.