프랑스 제약사 입센은 미국 식품의약국(FDA) 산하 내분비대사약물자문위원회(EMDAC)가 팔로바로텐(palovarotene)의 극희귀 유전질환인 진행성 골화성 섬유이형성증(Fibrodysplasia ossificans progressiva, FOP) 치료제 승인과 관련, 긍정적인 심사결과를 제시했다고 29일(현지시각) 발표했다. 

입센에 따르면 자문위는 3상 ‘MOVE’ 임상시험을 바탕으로 팔로바로텐이 FOP 환자를 치료하는 데 효과적이냐는 질문에 찬성 10표, 반대 4표를 행사했다. 아울러 FOP 치료에 팔로바로텐의 유익성이 위험성을 능가하느냐는 질문에는 찬성 11표, 반대 3표로 표결했다.

이로써 팔로바로텐은 미국 최초의 FOP 치료제가 될 가능성이 높아졌다. FDA는 현재 신약승인 심사를 하고 있으며 당초 예정대로 오는 8월 16일까지 승인 여부를 결정할 것으로 예상된다.

진행성 골화성 섬유이형성증은 근육, 힘줄, 인대 같은 연체 결합조직에서 영구적이고 지속적인 뼈 형성을 유발하는 초희귀질환이다. 미국에서만 약 400명, 전세계적으로는 약 900명의 FOP 환자가 있는 것으로 추산된다. 

이 극초희귀질환은 관절과 신체 다른 부위에 지속적으로 뼈가 축적되며 급속한 뼈 형성을 유발하는 악화 에피소드가 발생하기 때문에 환자의 이동성과 일상 기능이 심각하게 제한될 수 있다. 예컨대 대부분의 환자들은 스스로 먹거나 마시지 못하게 되고, 화장실조차 혼자서 이용할 수 없게 된다. 

30세 무렵에 이르면 휠체어가 필요하다. 질환조절제가 없는 상황이라 현재는 완화의료에 의존할 수밖에 없다. 특히 흉곽 주위의 골형성으로 인해 호흡곤란과 심폐 기능부전이 이어져 평균수명이 56세 정도에 불과하다. 

팔로바로텐은 레티노산 수용체 감마(Retinoic Acid Receptor Gamma, RARγ) 촉진제로서 골격의 발달과 이소성 골형성(heterotopic ossification, HO)에서 중요한 조절자(억제자) 역할을 하는 레티노산 수용체 감마를 표적으로 삼아 선택적으로 작용한다. 

팔로바로텐은 FOP 소아 및 성인 환자들을 대상으로 진행된 최초이자 최대 규모의 다기관, 개방표지 3상 MOVE 임상에서 임상적으로 유의미한 새로운 골 형성의 감소와 양호한 안전성 프로필을 입증했다.

입센의 하워드 메이어(Howard Mayer) 부회장 겸 연구개발 담당 대표는 “이번 자문위 표결 결과에 기쁘다”면서 “자문위는 FOP에 의한 심각한 영향을 조절하는 데 팔로바로텐이 도움을 줄 수 있다는 가능성을 표결로 보여줬다”고 말했다. 이어 “이 초희귀 골질환 환자는 이동성에 큰 제한이 따르는데다 각종 기능이 크게 손실되면서 삶 자체를 완전히 바꿔놓게 되고, 수명까지 단축될 수 있다”며 “피험자와 자문위원에게 감사드리며, FDA가 심사를 진행하는 동안 긴밀한 협의를 지속해 나갈 것”이라고 덧붙였다.

팔로바로텐의 원 개발사는 로슈다. 원래 만성폐쇄성폐질환(COPD) 치료제로 개발하려다 임상에서 유의한 결과를 얻지 못했다. 2011년 동물실험에서 팔로바로텐의 HO 억제 효과가 입증됐다. 이에 클레멘티아파마슈티컬스(Clementia Pharmaceuticals)가 로슈로부터 팔로바로텐의 라이선스를 사들였다. 2019년 2월 입센이 클레멘티아를 13억1000만달러에 사들이면서 팔로바로텐을 확보하게 됐다. 

팔로바로텐은 2014년에 FDA와 유럽의약품청(EMA)으로부터 FOP의 희귀의약품으로 지정됐다. 그러나 2상에서 이소성 골형성 볼륨을 감소시키는 것은 입증하지 못했다. 하지만 전반적인 치료효과를 검증하고자 3상을 강행했고 신약승인신청을 냈다. 2022년 10월 하순 FDA는 임상시험 데이터 보완을 요구했고 자문위 소집 일정도 연기됐다. 결국 그 해 12월 23일 FDA는 대응종결서신(CRL)을 통해 승인 반려를 통보했고, 입센은 올해 3월 보완자료 제출을 마치고  처방약생산자수수료법(PDUFA)에 따른 심사기한을 오는 8월 16일로 확정받았다.

이와 별도로 입센은 2023년 1월 27일, 팔로바로텐에 대해 허가권고를 거부했던 유럽 의약품청(EMA) 약물사용자문위원회(CHMP)에 재차 검토해 줄 것을 요청했다.

팔로바로텐은 2022년 1월 캐나다 보건부가 세계 최초로 8세 이상의 여아, 10세 이상의 남아 및 성인 진행성 골화성 섬유형성 이상(FOP) 환자의 이소성(異所性) 골형성을 감소시키는 용도의 ‘소호노스’(Sohonos) 캡슐제로 승인됐다.  이와 함께 아랍에리미트연합(UAE)에서도 조건부 승인을 취득했으며, 기타 일부 국가에서 승인 심사가 진행되고 있다.