벨기에 중심의 다국적제약사 UCB는 전신성 중증 근무력증(generalized myasthenia gravis, gMG) 치료제 ‘리스티고’(Rystiggo 성분명 로자놀릭시주맙-noli, rozanolixizumab-noli, 개발코드명 UCB7665)가 미국 식품의약국(FDA) 허가를 받았다고 27일(현지시각) 발표했다. 

리스티고는 신생아(neonatal) Fc 수용체(FcRn)를 표적하는 피하주사용 IgG4 단일클론항체다. 신생아 Fc 수용체(FcRN)와 결합해 체내를 돌아다니는 순환 IgG를 감소시킨다. IgG4에 대한 자가항체가 전신성 중증 근무력증을 일으키므로 IgG4를 억제함으로써 질병의 진행을 막는다. 

리스티고는 이번에 항 아세틸콜린 수용체(AChR) 또는 항 근육 특이적 티로신 인산화효소(muscle-specific tyrosine kinase, MuSK) 항체 양성(이상 자가항체 양성)을 나타내는 성인 전신성 중증 근무력증 환자를 위한 치료제로 적응증을 인정받았다.

전신성 중증 근무력증의 주요 두 가지 아형에 속하는 항-AChR 및 항 MuSK 항체 양성 전신성 중증 근무력증 치료제가 FDA의 허가를 취득한 것은 리스티고가 유일하다.

리스티고는 다의료기관, 피험자 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조 방식의 3상 ‘MycarinG’ 임상시험에 도출된 유효성 및 안전성 자료를 근거로 FDA 승인을 받았다. 이 임상연구 결과는 지난 5월 의학 학술지 ‘란셋 신경의학’에 게재됐다.

1차 평가지표는  중증 근무력증-일상활동지표(Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living, MG-ADL)로서 로자놀릭시주맙 7mg/kg 및 10mg/kg 두가지 용량과 위약의 근육 기능 변화를 43주차에 평가했다.

MG-ADL 지표는 전신성 중증 근무력증의 영향이 미치는 호흡하기, 말하기, 삼키기, 의자에서 일어서기 등의 8가지 일상생활 기능들을 평가해 점수화한 것이다. 항목별로 4가지 점수가 매겨지며 최저점인 0점은 근력 약화가 눈에 띄지 않는 상태이며, 3점은 근력 약화가 중증인 것을 의미한다. 총점은 0점에서부터 24점까지 분포하는데, 점수가 높을수록 심한 근력 손상이 나타났음을 말해준다. 

리스티고 투여군은 43일차에 MG-ADL 총점이 착수시점과 비교해 통계적으로 유의할 만하게 감소했다. 리스티고 투여군은 두 가지 용량을 통틀어 3.4점 감소한 반면 위약군은 0.8점 감소에 그쳤다. 

2차 평가지표는 ‘중증 근무력증 구성점수’(Myasthenia Gravis composite, MGC)와 ‘정량적 중증 근무력증’(Quantitative MG, QMG) 지표로서 43일차에 평가했다. QMG는 13개 항목별로 등급을 매겨 근육 약화도를 평가한다. 0점에서부터 39점까지 매겨질 수 있는데, 점수가 높을수록 중증 손상이 나타났다는 의미다. 리스티고 7mg/kg 및 10mg/kg 치료군은 QMG 총점이 치료 시작시점 대비 각각 5.4점, 6.7점 감소한 반면 위약군은 1.9점 감소에 그쳤다.

가장 흔한 리스티고의 이상반응은 두통, 감염증, 설사, 발열, 과민반응, 구역 등이었다. 

MycarinG 임상시험을 총괄한 캐나다 토론토대 의대의 베라 브릴(Vera Bril) 신경과 교수는 “전신성 중증 근무력증이 관련 증상들의 중증도와 발생빈도 측면에서 예측할 수 없는데다 종종 파괴적이어서 환자의 삶에 상당한 영향을 미친다”면서 “전신성 중증 근무력증 환자들은 당장의 증상을 완화시켜 주는 대증요법제 정도만 사용할 수 있는 상황”이라고 지적했다.

그는 “전신성 중증 근무력증 환자들이 일상생활에서 직면하는 부담을 완화시켜 줄 수 있는 새롭고 혁신적인 치료대안이 절실했다”며 “리스티고는 전신성 중증 근무력증의 작용기전 중 하나를 표적으로 삼아 치료 43일차에 환자와 의사들에게 유의할 만한 증상 개선을 가능케 해 줄 새로운 치료대안”이라고 평가했다. 

전신성 중증 근무력증은 희귀, 만성, 이질성(heterogeneous), 예측불가성 자가면역성 질환의 일종으로 신경근 접합부(neuromuscular junction, NMJ)의 기능부전과 손상을 특징적으로 나타낸다. 발병 원인 기전으로는 보체(補體) 연쇄반응, 면역세포, 병원성 면역글로불린G 자가항체 등이 꼽힌다. 기전에 따라 보체억제제(C5 억제제), IgG를 감소시키는 단일클론항체(FcRn 억제제) 등이 개발되고 있다. 

이 중 병원성 면역글로불린G 자가항체(항AChR 항체, 항MuSK 항체 등)는 시냅스 후막에서 특정한 단백질을 표적으로 작용해 신경근 접합부에서 시냅스 전달을 저해할 수 있다. 이로 인해 신경이 근육을 자극하지 못하게 되고, 근육수축이 약화되는 결과를 초래하게 된다.

전신성 중증 근무력증은 전 세계적으로 인구 100만명당 100~350명 정도의 비율로 발생하고 있다.

UCB의 이리스 뢰프-프리드리히(Iris Loew-Friedrich) 부회장 겸 최고 의학책임자는 “전신성 중증 근무력증 환자들은 똑같은 증상을 나타내는 2명의 환자가 존재하지 않을 정도여서, 증상을 관리할 수 있는 한 가지 만능의 치료대안은 있을 수 없다”며 “증상 관리가 개별 환자들의 임상적 필요성과 선호도에 따라 결정되어야 할 것”이라고 언급했다. 이어 “이번 리스티고 승인은 지금까지 의료 수요를 충족시켜 줄 치료대안을 찾지 못했던 전신성 중증 근무력증 환자들에게 사용을 승인받은 또 하나의 치료대안을 공급하게 될 수 있음을 뜻한다”고 강조했다.

리스티고는 오는 3분기 중으로 미국시장에서 발매될 예정이다. 리스티고는 앞서 올해 1월 6일 FDA ‘우선심사’ 대상으로 지정된 바 있다. 2019년에 전신성 중증 근무력증 치료를 위한 FDA ‘희귀의약품’으로 지정됐다. 유럽에서는 올해 4월, 일본에서는 지난해 11월 ‘희귀의약품’으로 지정받았다. 현재 유럽 의약품감청(EMA)과 일본 의약품의료기기종합기구(PMDA)에서도 심사를 받고 있다. 이를 발판으로 내년 상반기 중으로 세계 각국에서 추가로 허가신청서가 제출될 전망이다. 

UCB는 또다른 중증 근무력증 치료제 ‘질루코플란’(zilucoplan, 개발코드명 RA101495)을 보유하고 있다. 지난해 11월 14일, FDA와 EMA에 신약허가신청이 접수됐다. 질루코플란의 승인 여부는 올해 하반기로 예상된다. 질루코플란은 우선심사가 아닌 표준심사로 접수돼 승인 여부가 로자놀릭시주맙보다 늦게 결정될 것으로 보인다.

만약 질루코플란도 미국과 유럽에서 승인을 받게 될 경우, UCB는 로자놀릭시주맙과 함께 한 해에 2개의 중증 근무력증 치료제를 허가 받는 겹경사를 맞게 된다. 질루코플란은 보체 단백질 C5 펩타이드를 억제하는 약물로, 아세틸콜린수용체(AchR) 항체 양성의 전신성 중증 근무력증을 목표 적응증으로 삼고 있으며, 1일 1회 투여하는 자가주사용 피하주사제 제형이다. 

UCB는 미국 매사추세츠주 캠브리지의 라파마슈티컬스(Ra Pharmaceuticals Inc, 나스닥 RARX)를 2019년 10월 10일 주당 48달러, 총 25억달러(당시 회사가치 21억달러)에 인수하며 질루코플란을 확보했다.