네덜란드·벨기에를 거점으로 두고 있는 항암제 및 자가면역질환 치료제 개발 전문 제약사인 아르젠엑스(Argenx, 나스닥 ARGX)가 개발한 성인 전신성 중증 근무력증(Generalized Myasthenia Gravis, gMG) 치료제의 피하주사제 버전인 ‘바이브가트 하이트룰로’(VYVGART Hytrulo 성분명 에프가티지모드 알파+히알루로니다제-qvfc, efgartigimod alfa and hyaluronidase-qvfc)가 미국 식품의약국(FDA) 허가를 20일(현지시각) 받았다.  

정맥주사제인 ‘바이브가트’(Vyvgart)는 2021년 12월 17일 FDA 승인을 받았다. 유럽연합(EU)에서는 2022년 8월 11일 허가받았다. ‘바이브가트 하이트룰로’는 그 피하주사 제형으로 항-아세틸콜린 수용체(AChR) 항체 양성을 나타내는 성인 전신성 중증 근무력증 치료제로 이번에 FDA 승인을 얻었다. 항-아세틸콜린 수용체 항체 양성을 나타내는 전신성 중증 근무력증은 전체 전신성 중증 근무력증 환자들의 85% 정도를 차지한다고 알려져 있다.

바이브가트는 최초의 FcRn(neonatal Fc receptor) 차단제다. 면역글로불린G(IgG)의 보호 수용체인 FcRn을 차단하도록 설계됐다. FcRn은 상피세포에 존재하는 수용체로, FcRn 재순환(recycling) 기전을 통해 IgG와 알부민(Albumin)을 세포 안으로 흡수한 후 다시 세포 밖으로 방출한다. 자가항체의 75%가 IgG이기 때문에 자가면역질환의 조절(억제)을 위해서는 IgG의 감소가 핵심이다. Anti FcRn 제제는 항체 자가면역질환의 근본 원인이 되는 자가면역성 IgG를 줄인다. 즉 바이브가트는 일종의 항체 조각으로서, IgG 자가항체의 분해를 막는 FcRn과 결합해 FcRn을 저지한다.

반면 ‘바이브가트 하이트룰로’는 바이브가트의 핵심 유효성분인 에프가티지모드 알파(efgartigimod α)와 미국 캘리포니아주 샌디에이고에 소재한 생명공학기업 할로자임테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics)가 독자 개발한 ‘인핸즈’(Enhanze) 약물전달 기술로 재조합 휴먼 히알루로니다제 PH20(rHuPH20)을 복합한 피하주사제이다. 할로자임의 플랫폼 기술 덕분에 그동안 정맥주사만 가능했던 고분자 생물학적제제를 피하주사로 전환해 투여를 용이하게 할 수 있다. 

‘바이브가트 하이트룰로’는 이번에 의사가 4주 동안, 매주 1회 주기로 30~90초 동안 투여하는 1008mg 고정용량 피하주사제로 허가받았다. 기존 바이브가트 정맥주사제는 체중 1kg당 10mg을 매주 한 번, 1회에 1시간을 4주 동안 주사하게 돼 있다. 체중이 120kg을 상회할 경우 1200mg(3바이알) 고정용량으로 투여한다. 결론적으로 피하주사제는 투여시간이 현저하게 줄기 때문에 환자의 편의성이 향상될 전망이다. 그러나 여전히 병원에서 투여받아야 하는 제약이 있다. 

FDA는 3상 ‘ADAPT-SC’ 임상시험에서 확보된 긍정적인 결과를 근거로 ‘바이브가트 하이트룰로’ 발매를 승인했다. 이 임상에서 ‘바이브가트 하이트룰로’는 ‘바이브가트’ 대비 항-AChR 항체 수치의 감소효과의 비열등성을 입증했다.

즉 ADAPT-SC 임상시험에서 29일차에 착수시점과 비교했을 때 총 면역글로불린 G(IgG) 수치가 감소해 1차 평가지표를 충족했다. 피하주사제 투여군은 이 수치가 66.4% 감소해 정맥주사 대조군의 62.2%와 대등했다. 

ADAPT-SC 임상은 2021년 12월 ‘바이브가트’ 정맥주사제가 허가받을 때 근거로 삼았던 ‘ADAPT’ 3상 시험의 가교시험 형태로 진행됐다. 아울러 ‘중증 근무력증 일상생활 활동’(Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL),  정량적 중증 근무력증’(Quantitative Myasthenia Gravis, QMG), 사실상 무증상(symptom-free)을 나타내는 ‘최소증상발현’(minimal symptom expression, MSE) 등 핵심적인 2차 평가지표도 충족해 총 면역글로불린G 감소와 임상적 유익성 사이의 상관관계를 재확인했다. 

‘바이브가트 하이트룰로’는 안전성 프로필이 입증된 가운데 예외적으로 주사부위 반응이 ‘바이브가트’ 투여군보다 높게 나타났다. 주사부위반응은 생물학적제제를 피하주사했을 때 일반적으로 관찰되는 증상으로서, 강도는 경도에서 중등도에 그쳤고, 시간이 지나며 해소됐다.

‘바이브가트 하이트룰로’는 2022년 11월 22일 FDA 우선심사 대상으로 지정돼, 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 따라 2022년 3월 20일 허가 여부가 결정날 예정이었으나 FDA는 추가 정보를 검토할 시간이 필요하다며 심사기한을 6월 20일로 3개월 연장했다. 이번 추가 승인으로 다음달 중 미국시장에서 발매될 예정이다. 

유럽에서는 승인신청이 유럽 의약품청(EMA)에 제출돼 심사가 진행 중이다. 연내에 승인 여부가 결정될 전망이다. 일본 의약품의료기기종합기구(PMDA)에서는 내년 1분기 중으로 승인 여부가 나올 것으로 예상된다. 한편 바이브가트의 2022년 글로벌 매출은 4억200만달러로 보고됐다. 2022년 3분기까지의 9개월 누적 매출은 2억2733만달러로 가파른 신장세를 보이고 있다.  

아르젠엑스의 뤽 트뤼옌(Luc Truyen) 최고 의학책임자는 “이번 ‘바이브가트 하이트룰로’의 FDA 승인은 전신성 중증 근무력증 환자들의 증상 조절을 재정립하기 위한 여정에서 또 하나의 의미심장한 이정표”라며 “불과 18개월 만에 아르젠엑스가 두 번째 혁신(정맥주사제 승인 후 피하주사제 승인)을 선보이게 된 것은 환자들이 치료를 받을 때 선택지를 넓히고 유연성을 가질 수 있도록 전신성 중증 근무력증 커뮤니티에 오랜 기간 헌신해 왔음을 강조한다”고 말했다.

이어 “전신성 중증 근무력증 환자들에게 계열 최초 정맥주사제와 피하주사제 중 하나를 선택할 수 있게 하고, 무증상 상태를 유지할 수 있도록 해주면서 환자들이 원하는 시간과 장소에 맞게 치료 옵션을 제공할 수 있게 됐다”고 덧붙였다.

중증근무력증협회(Myasthenia Gravis Association, MGA)의 앨리슨 포스(Allison Foss) 회장은 “이제 환자들은 주사센터(infusion center), 가정 또는 의원 중에서 선택할 수 있는 기회를 확보하게 됐고, 이를 통해 선택의 유연성과 자유가 보장되면서 전신성 중증 근무력증 환자들과 보호자들의 일상생활이 한결 편해질 것”이라고 말했다.

‘ADAPT-SC 시험’을 총괄한 미국 노스캐롤라이나주립대 의대 제임스 하워드 주니어(James F. Howard Jr.) 박사(신경의학)는 “바이브가트 임상시험에서 전신성 중증 근무력증에게 유의할 만한 유익성과 함께 호의적인 안전성 프로필을 지속적으로 입증해왔다”며 “이제 ‘바이브가트 하이트룰로’까지 허가를 취득함에 따라 전신성 중증 근무력증 환자들이 의료상의 니즈와 선호도에 따라 임상적 유익성이나 안전성을 희생하지 않으면서도 정맥주사제와 피하주사제 중 하나를 선택할 수 있게 됐다”고 평가했다.