아스트라제네카(AZ) 및 미국 머크(MSD)는 PARP저해제(poly ADP-ribose polymerase Inhibitor)인 ‘린파자정’(Lynparza, 성분명 올라파립, Olaparib)을 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)을 치료하기 위해 존슨앤드존슨(얀센)의 ‘자이티가정’(Zytiga 성분명 아비라테론 아세테이트, Abiraterone acetate) 및 프레드니손 또는 프레드니솔론과 병용하는 요법을 미국 식품의약국(FDA)이 유해하거나(deleterious) 유해한 것으로 의심되는 성인 BRCA 유전자 변이(BRCAm) 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 치료제로 승인했다고 1일(현지시각) 발표했다. 

FDA는 3상 ‘PROpel’ 임상시험에 참여한 하위군(BRCA 유전자 변이)을 대상으로 분석한 결과 린파자+자이티가+프레드니손 병용요법 치료군이 자이티가+프레드니손 치료군에 비해 방사선학적(방사선영상 진단기준) 무진행생존기간(rPFS) 및 전체생존기간(OS) 중앙값이 유의미하게 개선됐음을 인정해 신규 적응증을 승인했다.

린파자 병용군은 rPFS 및 OS 중앙값이 도출되지 않은 반면 자이티가 단독군은 각각 8개월과 23개월로 집계됐다.

전립선암은 남성에서 두 번째로 많은 암이다. 이 중 mCRPC는 적용 치료제가 늘어났음에도 불구하고 5년 생존율이 여전히 낮은 상황이다.

mCRPC 환자의 약 10%에서 BRCA 유전자 변이가 동반되고 있으며, 이런 환자는 예후와 치료성적이 취약해 새로운 치료제가 요구돼왔다.

린파자는 2020년 5월 20일, 미국에서  ‘PROfound’ 3상 임상시험에 근거해 이전에 ‘엑스탄디연질캡슐’(엔잘루타미드) 또는 ‘자이티가정’(아비라테론)으로 치료한 후 진행된 유해하거나, 유해한 것으로 의심되는 생식계세포 또는 체세포 상동재조합수리(homologous recombination repair, HRR) 유전자 돌연변이 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 성인 환자의 치료제로서 동반진단을 바탕으로 쓸 수 있다는 허가를 받았다. 

‘린파자’와 ‘자이티가’ 및 프레드니손 또는 프레드니솔론을 병용하는 요법은 EU와 기타 일부 국가에서 ‘PROpel 시험’의 결과를 근거로 성인 전이성 거세 저항성 전립선암 환자들을 위한 단독요법제로 승인받아 사용되고 있다.

아스트라제네카는 당초 BRCA 변이  mCRPC는 물론 비(非) BRCA 변이  mCRPC 환자를 포함해 포괄적인 적응증을 얻으려 했지만 FDA가 이의를 제기하면서 BRCA 변이 mCRPC 환자로 적응증 범위가 좁아졌다. 

FDA는 지난 4월 내부 검토 결과와 외부 전문가 분석을 통해 린파자 병용요법이  BRCA 변이 mCRPC 환자에서만 유리한 위험 대비 유익성을 보였다고 주장했다. 4월 28일 FDA 항암제 자문위원회(ODAC)의 표결에 부친 결과 자문위는  BRCA 변이를 나타내는 환자로만 적응증 대상을 제한한다는 조건 아래 찬성 11표, 반대 1표, 기권 1표로 허가를 권고했다. 

당초 3상 PROpel 임상 결과 BRCA 변이 여부와 관계없이 새로 진단된 mCRPC 환자에서 린파자 병용요법이 자이티가 단독요법에 비해 질병 진행 또는 사망 위험을 34% 줄인 것으로 나타났다. 

그러나 FDA는 자문위 회의에 앞서 배표한 브리핑 문서에서 임상시험의 “심각한 설계 결함”을 지적했다. 무엇보다 임상 주관자들이 바이오마커(유전자 변이) 상태에 따라 별도의 코호트에 환자를 등록하지 않은 채 돌연변이에 기반한 하위그룹 분석을 통합적으로 진행하지 않았다고 주장했다.

FDA는 피험자의 11%에 해당하는 BRCA 변이 환자가 린파자의 이점을 주도하는 것으로 보인다는 사실을 발견했다. BRCA 변이 환자에서 무진행 생존율은 76% 향상됐고, 사망위험은 70% 줄었다. 아스트라제네카는 더 비중을 차지하고 있는 비(非) BRCA 변이 그룹에서 린파자 병용요법의 임상적 의미를 보여주려 했지만 FDA는 그 효능이 ‘보통’(modest)이라고 주장했다. 

이 임상시험에 미국 노스 캐롤라이나주 더럼 소재 듀크대 암연구소의 앤드류 암스트롱(Andrew Armstrong) 박사는 “방사선학적 진행이 나타나거나 사망에 이르는 시점을 늦추거나 예방하는 일은 암 치료효과를 평가하는 중요한 임상지표”라며 “환자와 간병인, 환자 가족에게 린파자 병요법이 신속하게 고려돼야 하는, 주목할 만한 임상적으로 의미 있는 이점을 입증했다”고 평가했다. 

아스트라제네카 항암제 부문의 데이브 프레드릭손 (Dave Fredrickson) 부회장은 “BRCA 유전자 변이 전이성 거세 저항성 전립선암 환자를 위한 새로운 1차 치료제 옵션이 절실한, 크게 충족되지 못한 의료 수요가 존재한다”며 “이번 승인은 전립선암 전이기 시점의 진단에서 BRCA 유전자 검사의 중요성을 방증한다”고 말했다. 이어 린파자 병용요법이 환자에 조기 적용될 수 있도록 힘쓸 것이라고 덧붙였다. 

PROpel 임상시험에서 나타난 린파자 병용요법의 안전성‧내약성 프로필을 보면 선행 임상시험들에서 관찰된 내용과 궤를 같이했으며, 개별약물들의 알려진 프로필과도 일치했다.

한편 린파자는 유럽연합(EU), 일본, 한국, 중국 등에서 새로운 호르몬요법제(엔잘루타미드, 아라비테론)을 포함한 선행 치료제들을 사용한 후에도 종양이 진행된 BRCA 유전자 변이 전이성 거세 저항성 전립선암 환자들을 위한 치료제로 사용 중이다. 

국내서는 2023년 2월 23일자로, 유럽연합(EU)에서는 2022년 12월 21일에 이 적응증을 획득한 바 있다. FDA에서는 2022년 8월 16일 mCRPC 관련 적응증 추가 신청이 접수돼 우선심사 대상으로 지정됐으나, 같은 해 12월에 충분한 검토를 위해 심사기한을 3개월 연장하면서 올 3월말까지로 연기됐고, FDA 자문의 표결 끝에 이번 승인을 얻었다.  

국내서 린파자는 이와 함께 아비라테론 및 프레드니솔론과의 병용요법으로서, 전이성 거세 저항성 전립선암 진단 후 항암화학요법 치료경험이 없는 성인 환자의 치료제로 적응증을 획득했다. 

한편 린파자가 미국에서 이번에 전립선암 관련 새로운 적응증을 추가함에 따라 아스트라제네카는 MSD로부터 성과금을 지급받게 된다.