미국 펜실베이니아주 피츠버그의 희귀질환 유전자치료제 개발 전문기업인 크리스탈바이오텍(Krystal Biotech 나스닥 KRYS)은 희귀 피부질환인 이영양성 수포성 표피박리증(dystrophic epidermolysis bullosa, DEB)의 경피 국소도포형 유전자 치료제인 ‘비주벡’(Vyjuvek, beremagene geperpavec-svdt, 개발코드명 B-VEC)이 미국 식품의약국(FDA)으로부터 시판 승인을 받았다고 19일(현지시각) 발표했다. 

비주벡은 제7형 콜라겐 알파 1 사슬(COL7A1) 유전자에 변이를 동반한 생후 6개월 이상 DEB 환자의 상처 치료제로 허가를 취득했다. 이 신약은 피부세포에 정상적인 COL7 단백질을 만들기 위한 암호화된 유전정보를 담고 있다. 크리스탈이 독자 개발한, 자체 복제능력이 제거된 제1형 단순포진 바이러스(HSV-1) 운반체에 COL7A1 유전자 치료제 2개 사본을 전달하도록 설계됐으며 비침습적, 국소적, 재투여가 가능하다.

환부에 국소 도포하기 전에 부형제 젤과 함께 혼합해 사용해야 한다. 의사가 환자의 상처 부위에 주 1회 비주벡 젤을 고르게 도포하는 방식으로 사용된다.

피부의 진피와 표피는 고정원 섬유(anchoring fibrils)에 의해 단단히 연결된다. 고정원섬유를 형성하는 7형 콜라겐(VII collagen, COL7)의 생산을 담당하는 COL7A1이라는 유전자에 하나 이상의 돌연변이가 발생하면 DEB가 발병하는 것으로 알려져 있다.

DEB 환자의 기능적인 고정원 섬유 부족은 피부가 극도로 약해져 경미한 마찰이나 외상으로 인해 물집이 생기고 찢어진다. 개방된 상처는 피부감염으로 이어져 손가락과 발가락의 유합을 유발할 수 있는 섬유증, 치명적이고 공격적인 형태의 편평세포암종이 발생할 위험을 증가시키게 된다. 

비주벡의 유효성 및 안전성은 31명의 이영양성 수포성 표피박리증 환자를 대상으로 피험자 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조 방식으로 진행된 1건의 3상 GEM-3 임상시험을 통해 입증됐다. 3상 결과는 ‘뉴잉글랜드저널오브메디신’에 소개됐다.

피험자들은 30명의 열성 이영양성 수포성 표피박리증 환자와 1명의 우성 이영양성 수포성 표피박리증 환자들로 구성됐다. 우성 환자의 경우 일반적으로 경증을 보이며 수포가 손, 발, 무릎, 손목 등에 영향을 미친다.

반면 열성 환자는 통증과 파괴적인 영향을 미칠 수 있는 데다 광범위하게 수포가 나타나면서 시력상실, 외관손상, 기타 치명적인 중증 합병증을 수반한다.

개별 피험자들의 상처 부위는 크기가 대동소이했고, 무작위 분류를 거쳐 각각 주 1회 비주벡 또는 위약을 환부에 발랐다. 연령대는 1세에서부터 44세에 이르기까지 다양했고, 평균 연령은 17세였다.

1차 유효성 평가지표는 24주차에 상처 부위가 완전하게 치유된(Complete wound healing) 환자 비율로 정해졌다. 임상 결과 비주벡 도포군은 65%가 완전 치유에 도달한 반면 위약 대조군은 26%에 머물렀다.

안전성 면에서 생후 6개월 및 7개월의 열성 이영양성 수포성 표피박리증 환자 2명은 주 1회 비주벡을 도포하는 동안 새로운 문제가 관찰되지 않았다. 환자이 5% 이상에서 가장 흔하게 나타난 부작용은 소양증, 오한, 발적, 발진, 기침, 콧물 등이었다.

FDA 생물의약품평가연구센터(CBER)의 피터 마크스(Peter Marks) 소장은 “희귀‧중증 유전성 피부질환의 일종인 이영양성 수포성 표피박리증 치료를 위한 유전자 치료제로는 처음으로 비주벡이 FDA 허가를 받았다”고 말했다.

미국 스탠퍼드대 의대의 수포성질환클리닉 담당의사로 GEM-3 임상을 주도한 피터 마린코비치(Peter Marinkovich) 박사는 “DEB는 파괴적인 질환”이라며 “지금까지 의사와 간호사는 영양장애가 있는 EB 환자의 피부에 물집과 상처가 생기는 것을 막을 방법이 없었고, 고작 할 수 있는 게 붕대를 감고 새로운 물집이 생기는 것을 힘없이 지켜보는 것뿐이었다”고 말했다. 이어 “비주벡 국소 유전자치료제는 이 모든 것을 변화시킬 것”이라며 “환자의 상처를 치유하고 영양실조 수포성 박리증(EB)의 근본적인 피부 결함을 실제로 교정하기 때문에 피부가 다시 물집이 생기는 것을 방지한다”고 설명했다. 끝으로 안전하고 상처에 직접 적용하기 때문에 많은 지원 기술이나 전문지식이 필요하지 않아 전문센터에서 멀리 떨어져 거주하는 환자도 비주벡에 쉽게 접근할 수 있다고 강조했다.

크리스탈바이오텍의 크리시 크리슈난(Krish S. Krishnan) 이사회 의장 겸 CEO는 “GEM-3 임상시험의 데이터가 뉴잉글랜드의학저널(NEJM)에 게재되면서 비주벡이 상처를 안전하고 효과적으로 치유함을 입증했다”며 “"최초의 재투여가 가능한 유전자 치료제인 비주벡의 획기적인 승인은 유전질환 치료에 완전히 새로운 패러다임을 제시하며 DEB에 걸린 환자와 그 가족 및 간병인에게 중요한 이정표”라고 역설했다.

비주벡은 이번 정식 승인에 앞서 ‘희귀의약품’, ‘패스트트랙’, ‘재생의학 첨단치료제’, ‘우선심사’ 대상으로 지정받았다. 이번 승인과 동시에 ‘희귀 소아질환 우선심사 바우처’(PRV)를 받게 된다. 우선심사가 필요할 때 바우처를 활용할 수 있으며 다른 제약사에 매각하는 것도 허용된다. 이 제도는 FDA가 소아 희귀질환의 예방‧치료 목적의 신약 또는 생물의약품의 개발을 장려하기 위해 마련했다.

비주벡은 올 3분기에 본격적인 미국 내 마케팅에 들어간다. 유럽의약품청(EMA)은 비주벡의 DEB 치료에 대해 희귀의약품 및 우선심사(PRIME) 대상으로 지정했다. 유럽에서는 올해 하반기에 신약승인신청서를 제출해, 2024년에 승인을 받을 것으로 예상된다. 일본에서는 2025년에 출시를 목표로 한 승인절차를 밟을 것으로 보인다. 

수포성표피박리증의 분류와 신약개발 현황

수포성 표피박리증은 미국에서 소아 2만명 당 1명 정도의 비율로 나타나는 유전성 희귀질환이다. 단순형, 연접부(junctional, 접합형), 이영양성으로 나뉜다. 이영양성은 다시 우성과 열성으로 분류된다.

현재 수포성 표피박리증 치료제를 개발하는 곳은 3개사다. 미국 매사추세츠주 보스턴의 BERG(BERG LLC)는 계열 최초 약물인 ‘BPM 31510’(유비데카레논, Ubidecarenone)로 2018년 5월 23일, FDA ‘희귀의약품’으로 지정받았다. BERG는 2023년 1월, 이에 대한 사업권을 보스턴의 인공지능 기반 제약사인 BPGbio에 넘겼다. BPG는 EB 환자단체인 Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association of America (일명 debra of America)와 이 약을 공동개발키로 지난 3월 27일 협약을 맺었다. 올해 하반기 중 2/3상 임상을 시작할 예정이다. 유비데카레논은 흔히 말하는 심장 관련 항산화제인 코엔자임큐텐으로서 국내서는 경증~중등도 울혈성심부전의 보조적 치료제로 쓰이고 있다. 

이탈리아 파르마(Parma) 소재 제약사 키에지(Chiesi Farmaceutici)는 올해 1월 8일 아일랜드 더불린 기반의 희귀질환 전문 제약사인 암리트파마(Amryt Pharma, 나스닥 AMYT)를 14억8000만달러에 인수하면서  EB 신약후보인 ‘필수베즈’(Filsuvez, 개발코드명 Oleogel-S10)를 확보했다. 

필수베즈는 유럽에서 2022년 6월에 생후 6개월 이상 환자를 대상으로 이영양형(dystrophic) 및 연접부(junctional) 수포성 표피박리증과 관련된 부분층 상처 치료제로 허가된 바 있다. 미국에서는 유효성이 부족하다는 FDA와 승인 거절 이유가 부당하다는 암리트파마가 맞서면서 분쟁해결을 위한 행정절차를 밟고 있다.

필수베즈는 2종의 자작나무의 껍질(birch bark)에서 추출한 천연물질인 triterpenes, betulin, betulinic acid, erythrodiol, lupeol, oleanolic acid 등을 함유한 피부에 바르는 겔 제제다.

미국 뉴욕과 클리블랜드에 근거를 두고 아베오나테라퓨틱스(Abeona Therapeutics, 나스닥 ABEO)는 열성 이영양성 수포성 표피박리증(recessive dystrophic epidermolysis bullosa, RDEB) 신약후보인 EB-101이 3상 임상시험에서 유효성을 입증했다고 지난해 11월 초에 발표했다. 이 회사는 이르면 올해 2분기, FDA에 생물학적제제 허가신청서(BLA)를 제출할 계획이다.