미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제 면역관문억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)와 일본 아스텔라스의 항체-약물 결합제(ADC) ‘파드셉주’(Padcev 성분명 엔포투맙 베도틴-ejfv, enfortumab vedotin-ejfv) 병용요법이 성인 국소진행성 또는 전이성 요로상피세포암종(방광암) 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 가속승인을 3일(현지시각) 받았다. 

이 병용요법은 시스플라틴을 포함한 항암화학요법제의 사용이 적합하지 않은 환자가 적용 대상이다. 미국에서 국소진행성 또는 전이성 요로상피세포암종 환자들을 대상으로 항체-약물 결합제와 병용하는 항-PD1 치료제가 허가를 취득한 것은 이번이 처음이다.

FDA는 MSD가 ADC 계열 항암제 전문 개발사인 미국 워싱턴주 보텔(BOTHELL)의 생명공학기업 시젠(Seagen 옛 시애틀제네틱스, 나스닥 SGEN) 및 일본 아스텔라스파마와 공동 진행한 1b/2상 ‘EV-103/KEYNOTE-869’ 임상시험(NCT03288545)의 종양반응률과 반응지속기간 자료를 근거로 가속승인(accelerated approval)을 결정했다.

용량증량 방식으로 진행된 이 임상시험에서 코호트 A는 중앙값 44.7개월(0.7~52.4개월), 코호트 K는 중앙값 14.8개월(0.6~26.2개월) 동안 추적조사가 진행됐다.

전체적인 분석 결과 병용군은 68%의 객관적반응률(ORR)을 보였으며 완전반응은(CR) 약 12%, 부분반응(PR)은 55%를 각각 차지했다.

반응지속기간 중앙값은 코호트 A에서 22.1개월(컷오프 시점 기준, 1~46.3개월 이상)로 산출됐고, 코호트 K에서는 아직 확보되지 않았다(1.2~24.1개월 이상).

병용요법에서 키트루다 고유의 부작용이 그대로 드러났다. 면역매개성(면역 저하) 부작용으로 폐렴, 대장염, 간염, 내분비질환, 피부반응, 장기이식 및 골수이식 거부반응 또는 합병증 등이다. 부작용의 중증도에 따라 키트루다의 사용을 유보하거나 영구적으로 중단해야 할 수 있고, 적절할 경우에는 코르티코스테로이드를 투여할 수 있다. 작용기전을 근거로 임신 여성이 키트루다를 맞으면 태아에 유해한 영향이 미칠 가능성을 배제할 수 없다.

파드셉은 심한 피부반응(자극), 고혈당, 폐렴/간질성폐폄, 말초신경병증, 안(眼)장애, 주사부위 누출(extravasation, 약물이 혈관 밖으로 삼출), 배아태아독성 등이 블랙박스 경고문에 기재돼 있다.

KEYNOTE-869 임상시험의 코호트 K에서 도출된 자료는 지난해 9월 9~13일 프랑스 파리에서 열린 유럽 임상종양학회(ESMO) 학술회의에서 공개됐다.

용량 증량이 이뤄진 코호트 A에서 확보된 자료는 ‘임상종양학저널’(Journal of Clinical Oncology) 2022년 8월호에 게재됐다.

앞서 국소진행성 또는 전이성 요로상피세포암종 치료를 위한 키트루다+파드셉 병용요법은 2020년 2월 FDA ‘혁신치료제’로 지정됐다.

이 병용요법은 미국에서 과거에 치료를 진행한 전력이 없는 진행성 요로상피세포암종 환자들을 대상으로 3상 ‘EV-302/KEYNOTE-A39’l(NCT04223856)을 진행 중이다.

이와 함께 이 병용요법은 근육침습성방광염(MIBC)에서 3상 임상인 EV-304(NCT04700124, KEYNOTE-B15), EV-303(NCT03924895, KEYNOTE-905)을 진행 중이다. 파드셉은 아직 방광암 2차 치료제나 MIBC에서 안전성과 유효성이 입증되지 않았다.

이번 가속승인과 관련, 아산 아로줄라(Ahsan Arozullah) 아스텔라스 항암제 개발 부문 수석 부사장은 “미국에서 시스플라틴 함유 화학요법에 적합하지 않은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 약 8000~9000명에게 중요한 치료대안이 추가되는 이정표가 생겼다”고 말했다.

시젠의 CEO인 데이비드 엡스타인(David R. Epstein)은 “진행된 요로상피암은 공격적이며 파괴적인 결과를 초래한다”며 “EV-103 임상시험에서 파드셉+펨브롤리주맙 병용요법은 진행성 방광암 환자의 3분의 2 이상에서 확증되고 지속적인 종양반응을 보였다”고 말했다. 이어 “이번 가속승인으로 이런 환자들의 높은 미충족 의료수요를 해결하는 데 도움이 되는 새로운 치료옵션을 제공할 수 있기를 기대한다”고 말했다.

한편 화이자는 지난 3월 13일 시젠을 430억달러에 인수해 ADC 항암제 포트폴리오를 강화했다.