노바티스의 BRAF억제제인 ‘라핀나캡슐’(Rafinlar 성분명 다브라페닙, dabrafenib)와 MEK 억제제인 ‘매큐셀정’(Meqsel 성분명 트라메티닙, trametinib) 병용요법이 ‘BRAF V600E’ 유전자 변이 양성에 전신요법제가 필요한 1세 이상의 소아 저등급 신경교종(low-grade glioma, LGG) 환자 치료제로 16일(현지시각) 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 

라핀나는 미국에서 ‘타핀라’(Tafinlar). 매큐셀은 ‘메키니스트’(Mekinist)란 브랜드로 시판 중이다. 이번 허가로 타핀라 및 메키니스트 병용요법은 ‘BRAF V600E’ 유전자 변이를 동반한 소아 저등급 신경교종 병용요법으로 최초로 FDA의 허가를 받았다. FDA는 같은 날 소아 환자에게 투여하기 간편한 타핀라 및 메키니스트의 액제 제형도 함께 승인했다.

신경교종은 소아 뇌종양 중 가장 흔한 유형이다. BRAF V600 유전자 변이 LGG는 전체 소아 LGG의 15~20%를 차지한다. 예후가 취약한데다 항암화학요법제를 사용했을 때 호의적이지 못한 반응이 나타난다. BRAF 유전자 변이는 다양한 유형의 고형암에서 종양의 증식을 촉진하지만 이를 효과적으로 공략하는 치료제는 아직 부족한 상황이다.

이번 승인은 2/3상 ‘TADPOLE’ 임상(NCT02684058)에서 도출된 결과를 군곯 이뤄졌다. 피험자 무작위 배정 방식의 임상에서 이들 이중표적 병용요법군은 객관적반응률이 47%에 달해 항암화학요법제 대조군의 11%와 비교했을 때 통계적으로 유의한 개선이 관찰됐다.

또 중앙값 18.9개월에 걸친 추적조사 결과 병용의 무진행생존기간 중앙값은 20.1개월로. 대조군의 7.4개월에 비해 우위를 보였다.

이번 임상을 총괄한 캐나다 온타리오주 토론토의 식칠드런병원(患兒病院)의 에릭 뷔페(Eric Bouffet) 박사는 “소아암 연구는 환자가 소수인 점을 감안할 때 새로운 치료법을 발굴하는 게 매우 중요하다”며 “소아 종양이 나타내는 독특한 유전적 특성에 근거한 표적치료제를 개발하는 것이 소아암 치료의 미래”라고 말했다.

미국 워싱턴 D.C.에 소재한 국립아동병원 신경‧행동의학연구소의 로저 패커 (Roger Packer) 부소장은 “저등급 신경교종 환자에서 유전자 변이 여부를 검사하는 게 과거 어느 때보다 중요해졌다”며 “이번 FDA 승인으로 BRAF V600E 유전자 변이를 가진 소아 저등급 신경교종 환자에게 새로운 희망을 줄 수 있게 됐다”고 말했다. 이어 “새 병용요법의 승인으로 의사들의 소아 환자 치료방법을 바꾸고. 항암화학요법 대비 유의한 치료상의 발전이 이뤄졌다”고 덧붙였다.

TADPOLE 임상에서 새 병용요법의 안전성 프로필은 이미 허가를 취득한 다른 적응증들과 관련해서 도출된 안전성 프로필과 대동소이했다.

피험자의 15% 이상에서 나타난 부작용은 발열(68%), 발진(51%), 두통(47%), 구토(34%), 근골격계통증(34%), 피로(33%), 설사(29%), 피부건조증(26%), 구역(25%), 출혈(25%), 복통(25%), 여드름성피부염(dermatitis acneiform, 22%). 현훈(15%), 상기도감염증(15%), 체중증가(15%) 등이었다.

이 같은 내용의 자료는 지난해 6월 3~7일 미국 일리노이주 시카고에서 개최된 미국 임상종양학회(ASCO) 연례 학술회의에서 발표됐다.

노바티스 미국 항암제 사업부의 레시마 켐프스-폴란코(Reshema Kemps-Polanco) 부사장은 “새로운 적응증이 타핀라+메키니스트 병용요법에 추가됨에 따라 BRAF V600E 유전자 변이를 가진 LGG 환자의 치료 대안이자 새로운 표준요법제로 자리잡을 것”이라고 전망했다.

타핀라는 2013년 5월 29일 진행성 흑색종 치료제로 처음 허가를 받았다. 2014년 1월 9일에는 타핀라+메키니스트 병용요법이 절제불가성 흑색종 또는 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이가 있는 전이성 흑색종 치료제로 승인받았다. 2017년 6월 22일에는 병용요법이 ‘BRAF V600E’ 유전자 변이를 나타내는 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제로 허가받았다.

앞서 FDA는 2015년 7월 병용요법을 비소세포폐암 혁신치료제로 지정했다. 2018년 4월 30일에는 병용요법이 BRAF V600 돌연변이 흑색종 보조치료제로 FDA 승인을 얻었다. 같은 해 5월 4일에는 병용요법이 BRAF 양성 역형성 갑상선암 치료제로 승인됐다. 2022년 6월 22일에는 병용요법이 BRAF V600E 유전자 변이를 나타내고, 앞선 치료 후에도 종양이 진행되었으며, 만족할 만한 대체 치료대안이 부재한 6세 이상의 소아 및 성인 절제수술 불가성 또는 전이성 ‘암종 불문’(tumor-agnostic) 고형암 치료제로 승인받았다.