아스트라제네카(AZ)와 미국 캘리포니아주 샌디에이고 북쪽 칼스바드(Carlsbad) 소재 아이오니스파마슈티컬스(Ionis Pharmaceuticals, 나스닥 IONS)가 공동 개발 중인 ‘유전성 트랜스티레틴 매개 아밀로이드성 다발신경병증’(hereditary transthyretin-mediated amyloid polyneuropathy, ATTRv-PN). Amyloidosis associated with transthyretin, ATTR) 치료용 신약후보인 에플론터센(eplontersen)의 신약허가신청이 미국 식품의약국(FDA)에 7일(현지시각) 접수됐다.  

아이오니스는 RNA 표적치료제 및 안티센스의약품 개발 전문기업이다. 에플론터센은 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 의거해 오는 12월 22일까지 승인 여부가 결정날 예정이다. FDA는 허가신청 접수 과정에서 문제점이 확인되지 않았고, 추가자료를 요구하지 않았으며, 에플론터센의 허가신청을 논의하기 위해 자문위원회를 소집할 계획이 없다고 아이오니스는 전했다.

에플론터센의 허가신청서는 글로벌 3상 ‘NEURO-TTRansform’ 임상시험에서 도출된 긍정적인 결과를 바탕으로 이뤄졌다. 임상 결과는 지난해 9월 4~8일 독일 하이델베르크에서 열렸던 국제 아밀로이드증 심포지엄(ISA)에서 발표됐다.

치료 35주차에 중간분석한 결과 에플론터센은 1차 평가지표 및 핵심적인 2차 평가지표가 치료 시작점과 비교했을 때 위약 대비 통계적으로 유의해 기준을 충족했다. 또 임상적으로 유의미한 변화를 보였다. 

임상에서 에플론터센은 혈중 트랜스티레틴 수치가 착수시점에 비해 유의하게 감소했다. 

아울러 신경병증성 질환 진행 척도인 ‘개정 신경병증 손상점수’(modified Neuropathy Impairment Score +7, mNIS+7)라는 다른 공동 1차 평가지표도 위약 대비 통계적으로 유의한 격차를 보였다. 

이밖에 에플론터센은 환자가 자가 보고하는 ‘노퍽 삶의 질 설문지-당뇨병성 신경병증’(Norfolk QoL-DN) 점수라는 2차 평가지표를 충족해 변수를 충족시켜 위약군 대비 유의하게 개선된 것으로 확인됐다. 에플론터센은 양호한 안전성 및 내약성을 보였다. 

에플론터센은 유전성 및 비 유전성 트랜스티레틴 매개 아밀로이드증을 치료하기 위해 트랜스티레틴 단백질의 생산을 감소시키도록 설계된 안티센스 유전자 의약품이다.

에플론터센은 기존 아이오니스의 1세대 hATRR-PN 치료제 ‘테그세디’(Tegsedi, 성분명 이노테센 inotersen)를 업그레이드한 것이다. 테그세디가 주 1회 투약되는 것에 비해, 에플론터센은 4주 1회로 투약되며 효과는 장기지속형이다. 테그세디는 유전성이라는 제한적인 적응증을 갖는 반면 에플론터센은 테그세디 대비 모든 유형(비유전성 포함)의 hATTR-PN 치료 적응증 승인을 목표로 개발됐다. 또 테크세디는 혈소판감소증 및 사구체신염의 위험이 있어 조기 발견 및 관리를 위해 상당한 모니터링이 필요하고, 위험 평가 및 완화 전략(RES)를 수행하는 조건으로 처방되는 반면 에플론터센은 안전성과 내약성이 상대적으로 양호하다.  

2021년 12월 7일 아이오니스파마슈티컬스 및 아스트라제네카는 에플론터센을 공동 개발하기 위해 전략적 제휴를 맺었다. 양사는 미국에서 공동 개발 및 판매하고, 중남미를 제외한 글로벌 시장에서는 아스트라제네카가 전권을 행사하기로 했다. 당시 계약금 2억달러, 마일스톤 8억8500만달러, 로열티 포함 최대 29억달러를 아스트라제네카가 아이오니스에게 지급키로 했다. 

2022년 1월, 에플론터센은 FDA으로부터 ATTRv-PN에 대한 ‘희귀의약품’으로 지정됐다. hATTR-PN 적응증 관련 치료제로는 세부적으로 약간의 차이는 있으나 알닐람파마슈티컬스(Alnylam Pharmaceuticals)의 ‘온파트로’(Onpattro 성분명 파티시란 patisiran)와 그 업그레이드 버전인 ‘앰부트라’(Amvuttra, 성분명 부트리시란 Vutrisiran)가 있다. 온파트로는 3주마다, 앰부트라는 12주마다 1회 투여하게 돼 있는 RNAi 치료제다. 경구약으로는 화이자의 ‘빈다켈캡슐’(Vyndaqel 성분명 타파미디스 메글루민염, tafamidis meglumine 20mg)이 있다.

이 질환은 아밀로이드의 전신 축적에 의해 지속적인 쇠약성 신경손상을 겪고, 운동기능이 진행성으로 감퇴된다. 종국엔 증상이 발생한 후 5~15년에 사망하는 것으로 알려져 있다.

아이오니스파마슈티컬스의 유진 슈나이더(Eugene Schneide) 부사장 겸 최고 임상개발 책임자는 “이번 FDA 허가신청 접수는 아이오니스파마슈티컬스와 제휴선인 아스트라제네카가 에플론터센을 유전성 트랜스티레틴 매개 다발신경병증 환자들이 사용할 수 있도록 한 걸음 성큼 나아간 것”이라며 “3상에서 35주차 중간분석 결과 트랜스티레틴 단백질 수치가 유의할 만하게 감소한 것으로 관찰됐고, 이는 에플론터센이 증상의 진행에 긍정적인 영향을 미칠 뿐 아니라 상당수 환자에서 삶의 질을 개선할 수 있음을 입증한 것”이라고 설명했다.

에플론터센은 현재 치명적인 전신성, 진행성 증상의 일종으로 알려진 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증(transthyretin amyloid cardiomyopathy, ATTR-CM) 치료제로 개발하기 위한 글로벌 3상 ‘CARDIO-TTRansform’을 진행 중이다. 이 질환은 증상이 나타난 후 3~5년 이내에 진행성 심부전을 거쳐 사망에 이르게 하는 것으로 알려져 있다.