스위스 페링파마슈티컬스(Ferring Pharmaceuticals)는 ‘애드스틸라드린’(Adstiladrin, 성분명 나도파라진 피라데노벡-vncg, nadofaragene firadenovec-vncg)이 미국 식품의약국(FDA)로부터 유두종(乳頭腫, papillary tumor) 동반 여부와 상관없이 상피내암(carcinoma in citu, CIS)을 나타내는 바실러스 칼메트-게랭균(Bacillus Calmette-Guerin, BCG) 백신 불응성, 고위험성 성인 비근육 침습성 방광암(Non-Muscle Invasive Bladder Cancer, NMIBC)을 적응증으로 하는 새로운 유형의 아데노바이러스 운반체 기반 유전자 치료제로 승인받았다고 16일(현지시각) 발표했다. 

애드스틸라드린은 인터페론 알파-2b(interferon alfa-2b) 유전자를 함유한 비복제(non-replicating) 아데노바이러스 벡터 기반 유전자 치료제로 3개월에 1번, 카테터를 통해 방광에 투여한다. 벡터(유전자 운반체)는 방광벽의 세포로 들어가 활성 유전자를 방출해 작동한다. 이후 방광 세포는 유전자를 장착(pick up)해 DNA 서열을 번역, 다량의 인터페론 알파-2b 단백질을 분비토록 유도한다. 이 유전자치료제는 환자 자신의 방광벽 세포를 인터페론 미세공장(microfactory)으로 바꾸어 암에 대한 신체의 자연 방어력을 강화하게 된다. 이후 방광 세포는 유전자를 장착(pick up)해 DNA 서열을 번역, 다량의 인터페론 알파-2b 단백질을 분비토록 유도한다. 이 유전자치료제는 환자 자신의 방광벽 세포를 인터페론 미세공장(microfactory)으로 바꾸어 암에 대한 신체의 자연 방어력을 강화하게 된다.

방광암은 2019년 기준 국내 전체암의 1.9%(4895명) 정도에 그치지만 미국에서는 6번째로 흔한 암이다. 2022년에 미국에서 약 8만1180명의 새로운 방광암 환자가 발생한 것으로 추정된다. 이 중 약 75%가 NMIBC로 추정된다. 방광 내벽을 통해 증식하지만 아직 근육층은 침입하지 않은 유형의 암이다.

NMIBC는 재발률이 30~80%로 높고, 침습성 암 또는 전이성 암으로 진행될 위험성이 높다. 처음 형성된 곳에서 발견되고 아직 주위 조직으로 전이되지 않은 비정상적인 암세포들을 의미하는 상피내암을 수반하는 고위험성 NMIBC 환자의 치료는 암을 절제하고 암면역 화학요법제의 일종인 BCG백신을 사용해 재발 위험성을 낮추는 게 기본요법으로 활용되고 있다.

그러나 BCG로 초기 치료를 받는 환자의 50% 이상이 1년 이내에 질병의 재발 및 진행을 경험하고 다수가 불응성이다. BCG에 반응하지 않는 환자를 위한 현재 치료 옵션은 매우 제한적이며 종종 근치적 방광절제술(방광의 완전한 제거)이라는 매우 침습적인 수술을 받아야 하기 때문에 이후 삶의 질이 현저하게 떨어진다.

미국 질병통제예방센터(CDC)에 따르면 매년 미국에서만 5만7000여명의 남성과 1만8000여명의 여성이 방광암을 진단받고 있는 가운데 약 1만2000여명의 남성과 4700여명의 여성이 이로 인해 사망하는 것으로 추정된다.

애드스틸라드린의 유효성 및 안전성은 총 157명의 고위험도 BCG 불응성 NMIBC 환자를 대상으로 진행된 1건의 다기관 임상시험을 통해 평가됐다. 피험자 중 98명이 고등급 Ta 또는 T1 병증(high-grade Ta or T1 disease)과 상관없이 상피내암을 수반하는 BCG 불응성 NMIBC 환자였다. 최대 12개월 동안 3개월 간격으로 1회 또는 치료 독성이 수용할 수 없는 수준으로 나타나거나 고위험도 NMIBC가 재발할 때까지 애드스틸라드린을 투여한 결과 98명 중 51%(50명)가 완전반응을 보였고 평균 반응기간은 9.7개월로 집계됐다. 치료반응을 나타낸 환자의 46%(50명 중 23명)는 1년차에 고등급 재발(high-grade recurrence) 없는 상태를 유지했다.

애드스틸라드린에서 흔하게 나타나는 부작용은 주입 부위 분비물(33%), 피로(24%), 방광경련(20%), 절박뇨(19%), 혈뇨(17%) 등이었다. 부작용으로 인한 치료 중단 비율은 1.9%였다. 면역억제 또는 면역결핍을 나타내는 환자는 이 약을 투여해서는 안 된다.

FDA 생물의약품평가연구센터(CBER)의 피터 마크스(Peter Marks) 소장은 “이번 애드스틸라드린 승인으로 BCG 불응성 고위험도 NMIBC 환자의 혁신적인 치료옵션을 의사들에게 공급할 수 있게 됐다”면서 “이번 승인은 중요한 의료수요가 존재하는 영역에 대한 FDA의 적절한 대응”이라고 말했다.

페링의 수석 집행부회장 겸 최고과학책임자인 아민 메처(Armin Metzger)는 “ 페링은 오랫동안 추가 치료 옵션에 대한 중요한 미충족 수요가 있었던 방광암 환자를 위한 유전자치료제의 가능성을 실현하기 위해 부지런히 노력해왔다”며 “방광암 환자를 위한 최초의 유전자 치료제인 애드스틸라드린 개발 이정표를 달성한 것을 자랑스럽게 생각하며, 애드스틸라드린은 복합적인 연구, 개발, 생선공정이 융합된 정점”이라고 말했다. 

미국 텍사스주립대 MD앤더슨암센터의 비뇨기과 수술팀장인 콜린 디니(Colin Dinney) 박사는 “애드스틸라드린의 승인은 새로운 치료제 상용화에서 산합 협력의 힘을 보여준 사례”라며 “SUO-CTC(Society of Urologic Oncology Clinical Trials Consortium)는 환자군 설정과 임상시험을 맡아 애드스틸라드린 연구의 자랑스런 협력자였으며, 이번에 혁신적인 치료제가 FDA 승인을 받아 기쁘다”고 말했다.

애드스틸라드린은 FDA는 ‘우선심사’, ‘혁신치료제’, ‘패스트트랙’ 대상으로 지정됐다. 벡터의 대량 생산 인프라가 갖춰지는 2023년 하반기부터 미국에 공급될 예정이다.