애브비는 성인 변비성 과민성장증후군(irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C) 및 만성특발성변비(chronic idiopathic constipation, CIC) 치료제인 ‘린제스’(Linzess 성분명 리나클로타이드 linaclotide)를 6~17세의 소아 및 청소년의 기능성 변비(functional constipation, FC) 치료제로 개발하기 위해 보충적 신약승인신청(sNDA)을 미국 식품의약국(FDA)에 제출했다고 16일(현지시각) 발표했다. 

소아‧청소년의 기능성 변비는 장운동이 힘들고 횟수가 드물어 배변이 어렵거나 고통을 수반하는 증상을 말한다. 기능성 변비의 전세계 소아청소년 유병률은 0.7~29.6%다. 핵심적인 증상은 배변 횟수 감소, 굳은 변, 고통스런 배변, 변실금 등이다. 참고로 전세계 인구의 10~15%가 과민성대장증후군을 앓고 있으며, 이 중 3분의 1은 만성적인 복통과 변비가 함께 나타나는 IBS-C로 추정된다.

이번에 린제스가 적응증을 추가 승인받으면 소아청소년 대상 최초의 기능성 변비 치료제가 될 수 있다. 리나클로타이드는 2012년 8월 30일에 IBS-C(하루 한번 145μg), 2017년 1월 26일에 CIC(하루 한번 72μg)로 각각 FDA 승인을 받았다.

린제스의 적응증 추가 신청서는 1건의 3상 임상시험에서 도출된 결과를 근거로 제출됐다. 330명의 6~17세 피험자를 1대1로 린제스 복용군(72μg) 및 위약군으로 무작위 배정해 다의료기관 이중맹검방식으로 12주간 평가했다.

그 결과 자발적 장운동(spontaneous bowel movement, SBM)의 주간 횟수가 통계적, 임상적으로 유의미하게 증가해 1차 평가지표를 충족했다. 자발성 배변(SBM)은 배변 당일 또는 전일에 완하제, 관장, 좌약을 사용하지 않고도 배변이 이뤄진 것을 말한다. 리나클로타이드 투여군은 치료시작점 대비 2.22회의 개선(최소제곱평균)을 보여 위약의 1.05를 능가했다. 또 변의 굳기가 개선된 것으로 나타나 2차 평가지표를 충족했다.

3상 연구는 소아 집단에서 수용할 만한 안전성을 입증했다. 가장 흔한 이상반응은 설사로 리나클로타이드 치료 환자의 4.3%, 위약군 1.8%에서 발생했다.

리나클로타이드는 미국 매사추세츠주 캠브리지의 아이언우드파마슈티컬스(Ironwood Pharmaceuticals, 나스닥 IRWD)가 원개발자로 애브비에 흡수된 엘러간(Allergan)이 2015년 10월 27일 스페인 제약사 알미랄( Almirall, S.A: 이전 라이선스 보유자)로부터 유럽연합 및 유럽의 대다수 국가, 러시아 및 독립국가연합(CIS), 구유고연방, 터키, 멕시코 등 40개국에 대한 개발 및 판권을 이전받았다. 이들 지역에서는 애브비가 ‘콘스텔라’(CONSTELLA)란 브랜드로 중등도~중증 IBS-C. 치료제로 판매하고 있다.

미국, 캐나다, 멕시코 등 북미 지역에서는 애브비와 아이언우드가 ‘란제스’란 브랜드로 공동 마케팅하고 있다. 일본에서는 아이언우드의 파트너사인 아스텔라스제약이 린제스를 성인 IBS-C 및 만성 변비 치료제로 판매하고 있다. 국내에는 아직 시판되지 않았다.

애브비의 셀린 골드버거(Celine Goldberger) 부회장 겸 미국 의료사업부 담당대표는 “기능성 변비가 흔한 소아질환임에도 불구하고 이를 관리할 처방의약품의 부족으로 치료에 어려움을 겪고 있다”면서 “이번에 적응증 추가 신청은 소아 환자의 삶에 변화를 주기 위한 표준치료제 발전을 위한 우리의 부단한 노력의 여정”이라고 말했다.

리나콜로타이드는 내장의 통증억제 및 분비 작용을 하는 구아닐산 사이클라제-C(Guanylate cyclase-C, GC-C) 수용체 작용제다. 내인성 구아닐린 펩타이드 계열과 구조적으로 관계있는 14개 아미노산으로 구성된 합성 펩타이드다. 리나클로타이드와 그 활성 대사물은 모두 장 상피의 내강 표면에 있는 구아닐산 시클라제-C 수용체에 결합함으로써 GC-C의 작용을 이끌어낸다. GC-C의 활성화는 세포외 및 세포내 모두에서 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 농도를 증가시킨다. 세포 외 cGMP는 통증섬유 활동을 감소시켜 내장 통증을 감소시키는 것으로 동물실험을 통해 확인됐다. 세포내 cGMP는 염화물과 중탄산염을 장 내강으로 분비하게 하고, 낭포성섬유증 막투과 전도조절기(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR)를 활성화해 장액을 늘리고 그 이동을 촉진한다.