글락소스미스클라인(GSK)는 미국 매사추세츠주 캠브리지의 유전자 치료제 전문기업 웨이브라이프사이언스(Wave Life Sciences, 나스닥 WVE)와 전략적 제휴를 맺었다고 13일(현지시각) 발표했다. 

GSK는 웨이브라이프사이언스가 보유한 전임상 단계의 알파-1 항트립신 결핍증(alpha-1 antitrypsin deficiency. AATD) 표적화 RNA 편집 프로그램 ‘WVE-006’을 포함한 의료용 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide)를 공동 개발하기 위해 제휴했다.

양사는 ASO의 발굴을 위해 최초 4년간 제휴하고 추가로 최대 3년 더 연장하기로 약정했다. 또 WVE-006 포함, 최대 8개 프로그램을 기본으로 이를 최대 3개 더 늘리는 선택권 조항을 합의내용에 포함시켰다.

계약에 따라 GSK는 웨이브라이프사이언스에 현금 1억2000만달러를 지급하고 5000만달러를 지분 투자하기로 했다. 또 WVE-006의 개발‧발매 성과금으로 최대 2억2500만달러, 매출 관련 성과금으로 최대 3억달러, 별도의 순매출액 대비 로열티 등을 지급하기로 했다.

WVE-006은 현재 전임상 단계로 웨이브라이프사이언스가 1상을 종결하면 GSK로 글로벌 독점권이 이전된다. WVE-006은 PN-화학을 변형한 GalNAc-포합(conjugated) 신약후보물질로, AATD로 인한 간 및 폐 징후를 모두 다루기 위해 돌연변이 SERPINA1 Z 대립유전자(allele, 즉 G-to-A 점 돌연변이) 전사체(transcript)를 수정하도록 설계됐다. PN은 인, 질소(Phosphorus, Nitrogen)을 말하며 유전자 핵산의 염기(질소화합물)와 인산(인 화합물)을 상징한다. GalNAc(N-Acetylgalactosamine)은 갈락토스의 아미노산 배당체(유도체)로서 간세포 표면의 ASGR(Asialoglycoprotein receptor)를 인식해 siRNA의 간세포 내 유입(endocytosis)을 유도하는 표지다.

이 돌연변이는 폐에서 야생형 알파-1 항트립신(W-AAT) 기능 부전으로 폐질환을 일으키고, 간세포에서 잘못 접힌 Z-AAT 단백질의 응집으로 인해 간질환을 유발한다. 미국과 유럽에는 PiZZ 유전자형으로 알려진 두 대립유전자에 Z 돌연변이가 있는 약 20만명의 환자가 있다. AAT 단백질을 투입하는 증강요법은 AATD 폐질환에 대한 유일한 치료 옵션이며 매주 정맥주입해야 한다. AATD 간질환에 대한 치료는 간이식이 유일하다.

WVE-006은 잠재적인 계열 최초의 RNA 편집기술(AIMer)을 반영하고, 유전자 편집을 위해 내인성 효소를 활용해 만든 올리고뉴클레오티드 치료제 가운데 가장 진보된 프로그램이다. 웨이브라이프사이언스는 2023년에 WVE-006에 대한 임상시험 신청서를 제출할 예정이다.

AIMer(A-to-I(G) RNA) 편집기술은 RNA 전사체의 돌연변이를 수정하도록 설계됐다. 따라서 DNA 표적 접근 방식에서 발생하는 게놈의 영구적인 변화를 회피할 수 있다. 외인성(exogenous) 편집 효소를 사용하는 대신 특정 아데닌(A) 염기를 이노신(I)으로 자연스럽게 편집하는 ADAR 효소라고 하는 신체에 존재하는 정상적인 단백질을 동원한다. I는 세포 번역 과정에서 G(구아닌)로 읽히기 때문에 ADAR을 사용한 시퀀스 지정 편집은 유전질환을 유발하는 단일 G-to-A 점 돌연변이가 있는 전사물을 되돌릴 수 있다.

이런 접근 방식은 치료 목적을 위해 원래(natural) 시스템의 방향을 바꾸고 바이러스 입자나 리포좀 없이 단순화된 전달을 가능하게 하며 DNA 표적 접근 방식의 비가역적 ‘표적을 벗어나는 효과’(off-target effect)의 위험을 방지할 수 있다. AIMer는 길이가 짧고 완전히 화학적으로 수정되었으며 새로운 화학을 활용한다. 즉 독점적 PN 골격(PN backbone) 수정 및 카이럴 조절(chiral control)을 통해 다른 ADAR 매개 편집 접근 방식과 차별화된다. 

GSK는 나머지 7개 제휴 프로그램과 관련해서는 개별 프로그램마다 웨이브라이프사이언스에 최대 1억3000만~1억7500만달러의 개발‧발매 성과금과 2억달러의 매출 관련 성과금, 별도의 순매출액 대비 로열티 등을 지급하기로 했다.

이번 제휴를 통해 GSK는 인체 유전학 분야에서 보유한 정보와 지식, 글로벌 마켓 개발‧발매 역량을 제공하고, 웨이브라이프사이언스는 독자 보유한 신약 발굴‧개발 플랫폼인 ‘PRISM’을 활용하게 된다.

PRISM 플랫폼은 RNA 편집, RNA 스플라이싱(splicing), 소간섭 RNA(siRNA) 및 안티센스올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO)를 이용한 RNA 침묵(silencing) 등 3가지 RNA 표적화 양식(modality)을 제공하는 유일한 올리고뉴클레오타이드 플랫폼이다. 이 양식은 새로운 화학을 접목해 치료용 올리고뉴클레오타이드의 약리학적 특성을 극대화할 수 있다고 GSK는 설명했다. 올리고뉴클레오타이드는 DNA 또는 RNA의 짧은 가닥으로, 다양한 작용기전을 통해 RNA를 감소, 회복, 조절할 수 있다.

올리고뉴클레오타이드는 독특한 작용을 내포해 다양한 치료 분야에서 폭넓은 유전체 표적들에 대응할 수 있다. 아직 치료제가 부재하거나, 저분자 치료제 또는 생물학적제제로 치료가 어려운 질환들을 겨냥한다.

GSK의 토니 우드(Tony Wood) 최고과학책임자(CSO)는 “올리고뉴클레오타이드 치료제가 주류 양식의 하나로 부각되고 있는 가운데 이번 제휴는 우리의 인체유전학 및 유전체학 분야의 선도적 위상을 바탕으로 새로운 올리고뉴클레오타이드 치료제 개발을 진전시킬 수 있다”며 “우리의 유전학 분야 전문성이 계열 최고의 ‘PRISM’ 플랫폼과 결합돼 새롭게 확인된 표적들을 겨냥한 신약개발을 가속화할 수 있을 것”이라고 말했다.

그는 WVE-006이 만성 B형간염 치료제 신약후보물질 베피로비르센(bepirovirsen)과 비알코올성지방간염(NASH) 치료제 후보물질 ‘GSK4532990’을 포함한 우리의 임상 단계 올리고뉴클레오타이드 파이프라인을 보완하게 됐다고 덧붙였다. ASO의 일종인 베피로비르센은 3상, siRNA의 일종인 GSK4532990는 2상을 진행 중이다. WVE-006은 GSK의 포트폴리오에 포함된 3번째 올리고뉴클레오타이드로 폐질환, 간질환 관련 계열 최초 AATD 치료제로서 가능성을 보이고 있다.

웨이브라이프사이언스의 폴 볼노(Paul Bolno) 이사회 의장 겸 CEO는 “지난 10년 동안 다양한 치료 양식을 통해 질병의 생물학적인 측면에 최적으로 대응할 수 있도록 새로운 화학을 결합시킨 독특한 올리고뉴클레오타이드 플랫폼을 구축해왔다”며 “글락소스미스클라인(GSK)과 구축한 제휴에 힘입어 우리가 보유한 유전학 분야의 전문성을 접목하면서 계열 최초 RNA 편집 및 상향조절(upregulation) 역량에 초점을 맞춘 가운데 다양한 올리고뉴클레오타이드 파이프라인의 구축을 지속해 나갈 수 있게 될 것”이라는 말로 기대감을 표시했다.

볼노 대표는 또 “2022년에 우리는 신약후보를 포함해 차세대 입체 순수 PN 화학(stereopure PN-chemistry)에 대한 임상 단계 진입을 보여주는 첫 번째 데이터로 플랫폼 기술의 유망함을 입증하기 시작했다”며 “호흡기질환 분야에서 오랜 역사와 글로벌 마켓 존재감을 구축한 GSK야말로 WVE-006 프로그램을 위한 이상적인 파트너”라고 덧붙였다. 아울러 이번 자금 수혈을 통해 2025년까지의 경상 운용자금을 확보했다고 설명했다.