미국 캘리포니아주 샌디에이고의 표적항암제 전문기업 미라티테라퓨틱스(Mirati Therapeutics, 나스닥 MRTX)는 비소세포폐암 치료제 ‘크라자티’(KRAZATI, 성분명 아다그라십 adagrasib, 코드명 MRTX849)이 미국 식품의약국(FDA)으로부터 가속승인을 받았다고 12일(현지시각) 발표했다. 

크라자티는 최소 한 차례 전신요법제를 사용해 치료받은 적이 있는 성인 KRAS G12C 변이 동반 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 위한 치료제로 승인받았다.

아다그라십은 암 연구에서 가장 위협적인 KRAS G12C 변이를 억제하는 선택적 경구용 저분자물질이다. KRAS G12C 단백질은 24~48시간마다 재생되기 때문에 관련 유전자를 억제하는 게 중요한데 아다그라십은 지속적인 억제능력을 유지할 수 있도록 최적화 설계됐다. 또 비소세포폐암은 중추신경계(뇌) 전이요소(CNS metastase)를 통해 뇌로 전이되는데 아다그라십은 뇌에 침투할 수 있음이 임상을 통해 입증됐다. 아다그라십은 RAS(family of small GTPases: KRAS, NRAS . HRAS 등)를 포괄적으로 억제하며, KRAS는 폐암, 대장암, 췌장암 발생과 밀접한 관련이 있다.

FDA는 다의료기관, 단일군, 라벨 공개 방식으로 진행된 2상 ‘KRYSTAL-1’ 임상시험에서 확보된 자료를 바탕으로 신약승인을 신청했다. KRAS G12C 변이를 동반한 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 피험자를 대상으로 백금착제 기반 항암화학요법제와 면역관문억제제를 동시에 또는 순차적으로 사용해 치료를 진행 중이거나 치료를 마친 후에도 종양이 악화된 환자 116명을 대상으로 평가됐다.

피험자들은 종양이 진행되었거나 독성이 수용할 수 없는 수준으로 나타날 때까지 ‘크라자티’ 600mg을 1일 2회 경구복용했다. 유효성은 맹검독립중앙평가위원회(BICR)가 객관적반응률(ORR, 종양의 크기가 30% 이상 위축된 부분반응 및 완전반응의 합계 비율)과 반응지속기간(DOR)을 통해 평가했다. 그 결과 객관적반응률은 43%, 반응지속기간 중앙값은 8.5개월로 나타났다.

1/1b상 임상에서 같은 용량을 같은 방식으로 복용한 환자까지 포함한 132명을 기준으로 하면 객관적반응률은 44%, 질병통제비율(disease control rate, DCR: 3개월 이상 완전반응, 부분반응, 질병안정(SD)가 유지된 비율)은 81%였다. 반응지속기간 중앙값은 12.5개월로 더욱 늘어났다. 전체생존기간(OS) 중앙값은 14.1개월로 집계됐다.

KRYSTAL-1 및 KRYSTAL-12 임상에 참여한 366명의 환자 중 25% 이상에서 자주 나타난 부작용을 보면 설사, 구역, 피로, 구토, 근골격계통증, 간독성, 신장장애, 호흡곤란, 부종, 식욕감퇴 등이었다. 부작용으로 약물복용을 중단한 환자 비율은 13%였다.

3등급 이상의 심각한 부작용으로는 장폐색(1.6%: 3등급 또는 4등급), 위장관출혈(0.5%: 3등급), 대장염(0.3%: 3등급), 구토(9%: 3등급), 간독성(7%: 3등급 또는 4등급), ALT/AST 수치 상승(5%가 3등급, 0.5%가 4등급), 간질성폐질환(ILD)/폐렴(1.4%: 3등급 또는 4등급) 등이었다. 심전도 QT 간격 연장은 60 msec 초과 연장이 11%, 501초 이상 연장이 6%였다.

이와 함께 피험자들의 25% 이상에서 빈도 높게 보고된 임상검사 결과 이상(laboratory abnormalities)을 보면 림프구 감소, 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가, 나트륨 감소, 헤모글로빈 감소, 크레아티닌 증가, 알부민 감소, 알라닌 아미노전달효소(ALT) 증가, 리파제 증가, 혈소판 감소, 마그네슘 감소, 칼륨 감소 등이었다.

크라자티는 ‘패스트트랙’, ‘혁신치료제’, ‘희귀의약품’ 등으로 지정됐으며 실시간항암제심사(RTOR)을 거쳐 신속 심사됐다. 크라자티는 2022년 2월에 미국에서, 같은 해 5월 유럽연합(EU)에서 신약승인신청이 접수된 바 있다.

크라자티는 2021년 5월 28일 세계 최초의 KRAS G12C 유전자 변이 동반 성인 비소세포폐암 치료제로 미국에서 가속승인된 암젠의 경구용 항암제인 ‘루마크라스’(Lumakras 성분명 소토라십 Sotorasib)와 경쟁하게 된다. 루마크라스의 ORR은 36%, DOR 중앙값은 10개월, DCR은 81%였다(하루 한번 960mg 복용 기준). 

크리자티를 처방하기에 적합한 환자를 선별하는 동반진단 검사로 ‘퀴아젠 테라스크린 KRAS RGQ PCR 키트’(QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR kit)와 ‘애질런트 리졸루션 ctDx 퍼스트 어세이’(Agilent Resolution ctDx FIRST Assay) 등이 함께 승인됐다. 혈장 시료에서 변이가 검출되지 않았다면 종양조직에 대한 검사가 이뤄져야 한다.