일본 아스텔라스제약의 CLDN18.2 항체인 졸베툭시맙(zolbetuximab, 최초 성분명 Claudiximab, 개발코드명 IMAB 362 또는 iMAB-362)이 위암을 적응증으로 목표 삼은 3상 SPOTLIGHT 임상시험에서 긍정적인 톱라인 결과를 얻었다. 이에 미국 식품의약국(FDA) 승인을 위한 신약승인신청에 한 걸음 더 나가게 됐다. 

아스텔라스는 졸베툭시맙과 mFOLFOX6(옥살리플라틴, 류코보린, 플루오로우라실 포함 항암화학요법) 병용요법의 유효성과 안전성을 평가한 3상 결과를 17일(미국 현지시각) 발표했다.

졸베툭시맙은 클라우딘18.2(Claudin18.2, CLDN18.2) 클라우딘18.2(CLDN18.2)를 표적으로 하는 계열 최초의 단일클론항체다. CLDN18.2 양성, HER2 음성, 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 위암 또는 위식도접합부(GEJ) 선암종 환자의 1차 치료제로 개발되고 있다.

임상 3상 SPOTLIGHT 시험은 글로벌, 다기관, 이중맹검, 무작위 배정 방식의 연구로 목표 적응증에 해당하는 환자 566명을 등록했다.

시험 결과 졸베툭시맙+mFOLFOX6 치료군은 위약+mFOLFOX6 투여군과 비교했을 때 1차 평가지표인 무진행생존기간(PFS)이 상당히 길어져 통계적으로 유의하게 개선된 것으로 나타났다. 2차 평가지표인 전체생존기간(OS)에서도 통계적 유의성을 확보했다.

졸베툭시맙+mFOLFOX6 치료군에서 가장 흔한 치료 후 이상반응은 오심, 구토, 식욕감소 등이다. 아직 정확한 수치나 p값은 공유하지 않고 있다. 자세한 임상시험 결과는 향후 학술대회에서 발표되고 의학 학술지에 게재될 예정이다.

아스텔라스의 아산 아로줄라(Ahsan Arozullah) 치료제 개발 총괄 수석부사장은 “졸베툭시맙과 mFOLFOX6 병용요법의 SPOTLIGHT 시험에서 나온 긍정적인 톱라인 결과에 기쁘고 흥분된다”며 “국소 진행성 또는 전이성 위암 환자의 1차 치료를 위해 졸베툭시맙의 개발을 진전시키는 것에 대한 자신감이 높아졌다”고 밝혔다. 이어 “이번 톱라인 결과는 위암 및 위식도접합부암에서 떠오르고 있는 바이오마커로서 CLDN18.2의 역할을 뒷받침한다”고 덧붙였다.

아스텔라스는 SPOTLIGHT 임상과 현재 진행 중인 또 다른 임상 3상 임상시험인 GLOW 연구를 통해 미국, 유럽, 아시아 등 전 세계 국가에서 승인 신청을 위한 근거 데이터를 확보할 계획이다. GLOW 임상시험은 졸베툭시맙과 CAPOX(카페시타빈, 옥살리플라틴) 병용요법의 효능과 안전성을 평가하고 있다.

졸베툭시맙은 위 상피세포의 암세포 표면에서 CLDN18.2에 결합한다. 전임상 연구에서 이는 항체 의존성 세포 독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) 과 보체 의존성 세포 독성(complement-dependent cytotoxicity, CDC)이라는 두 가지 별개의 면역체계 경로를 활성화해 암세포 사멸을 유도하는 것으로 추정됐다. 현재 위암, 위식도접합부선암종, 췌장암에서 안전성 및 유효성을 평가하고 있다.

이 약물은 본래 독일 가니메드파마슈티컬스(Ganymed Pharmaceuticals)가 발견한 물질이다.

CLDN18.2는 정상 위세포에서 발견되는 막관통 단백질의 일종으로 세포 사이의 분자 흐름(교환)을 조절하는 상피세포 및 내피세포 밀착연접(epithelial and endothelial tight junctions)의 주요 구성 단백질이다. 화이자의 코로나19 백신 원천기술을 개발한 독일 바이오엔텍(BioNTech)의 우구르 사힌(Ugur Sahin) 박사와 그 연구팀이 가니메드파마슈티컬스에 근무하던 2008년에 처음 발견했다. 이 항원은 건강한 조직에서는 매우 제한적이지만, 특정 암에서는 과발현된다. 여러 암종에서 발견됐지만 특히 위암과 췌장암에서 과발현되는 것으로 추정된다.

전임상 연구에서는 위 종양에도 존재할 수 있는 CLDN18.2가 위 종양이 발달함에 따라 더 많이 노출돼 항체를 이용한 표적치료가 가능할 수 있음을 보여줬다. 전임상 연구에 근거해 선별된 환자의 약 38%가 CLDN18.2 양성 종양을 가지고 있다. 양성은 CLDN18.2가 75% 이상 발현한 경우로 판정하며 검증된 면역조직화학 분석을 기반으로 한 염색 강도가 강함~중등도에 해당하는 세포의 비율을 말한다.

아스텔라스는 2016년 6월에 나온 위암 2상 FAST 임상시험의 자료를 보고 졸베툭시맙에 관심을 갖게 됐다. 당시 졸베툭시맙은 PFS를 4.8개월에서 7.9개월로, OS를 8.4개월에서 13.2개월로 연장했다.

이에 아스텔라스는 IMAB 362의 권리를 확보하기 위해 2016년 10월 28일, 가니메드의 모든 주식을 4억2200만유로에 사들이는 조건으로 인수했다. 당시 계약에 따라 아스텔라스는 졸베툭시맙의 연구개발 성과에 비례해 가니메드 주주에게 추가로 최대 8억6000만유로를 지급해야 한다. 거의 13억유로에 달하는 인수 규모였다.

아스텔라스는 2018년 이후 위암 및 위식도접합부(GEJ) 암환자를 대상으로 SPOTLIGHT와 GLOW 등 한 쌍의 3상 임상시험을 진행해왔다. 2상 성공에 이어 믿을 만한 3상 데이터를 추가함으로써 아스텔라스는 졸베툭시맙의 미래를 더욱 낙관하게 됐다. GLOW 임상의 1차 결과는 지난 10월 25일에 나왔다. SPOTLIGHT 임상이 완료된 지 약 6주 후였다. 이제 신약개발 성패는 두 번째 3상 임상시험인 GLOW로 초점이 맞춰지게 됐다.

GLOW가 1차 평가지표를 충족한다면 아스텔라스는 CLDN18.2 관련 신약개발 경쟁에서 선두주자로서의 위상을 확고히 할 것으로 보인다. 즉 CLDN18.2 양성인 전체 위암 환자의 38%를 확실하게 잡을 수 있다.

그러나 CLDN18.2를 표적으로 독일 바이오엔텍, 중국 레전드바이오텍(Legend Biotech)이 각각 mRNA 치료제, CAR-T 치료제를 개발 중이다. 이를 포함해 약 54개의 신약후보물질이 개발 경쟁에 들어갔다. 다만 대부분 전임상 또는 1상을 진행 중이어서 아스텔라스에 비하면 진도가 한참 느리다.

중국 쓰촨성 청두(成都) 제약기업 키메드바이오사이언스(Keymed Biosciences)는 클라우딘18.2(Claudin18.2, CLDN18.2) 특이적 항체인 ‘CMG901’ 단독요법으로 2022년 4월 18일 FDA ‘패스트트랙’을 지정받았다. 시각) 발표했다. CMG901은 선행치료 후 재발성 그리고/또는 불응성을 보인 절제수술 불가성 또는 전이성 위암 및 위식도접합부암(gastroesophageal junction cancer) 치료제로 개발 중인 Claudin18.2 표적 항체-약물결합체(ADC)이다. 이 파이프라인은 졸베툭시맙을 대조군으로 삼고 개발 중이다.

위암은 위암은 전세계 암 사망률 3위를 차지하고 있다. 종종 진행성 또는 전이성 단계에서 진단된다. 종양의 기원을 보면 다른 신체 조직이나 기관으로 퍼진 후에 진단된다. 전이 단계 위암 환자의 5년 상대 생존율은 약 6%에 불과하다. 진행성 또는 전이성 위식도접합부 선암종 환자의 전체생존기간은 10개월에도 미치지 못하며, 치료 옵션도 매우 제한적이다.

현재 위암의 1차 치료 표준은 항암화학요법이다. 미국 머크(MSD)의 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 pembrolizumab) 또는 로슈(Roche)의 HER2 항체 ‘허셉틴주’(Herceptin, 성분명 트라스투주맙 trastuzumab) 등 면역항암제와 HER2 표적항암제 등이 1차 라인에 진입했지만, 여전히 화학항암제와의 병용요법으로 쓰이고 있어 세포 독성의 문제를 가지고 있다. 무엇보다 HER2 표적항암제는 HER2 항원에 양성인 위암 환자에게만 쓸 수 있다.