브리스톨마이어스스큅(Bristol Myers Squibb, BMS)는 단백질 분해제 신약개발을 위해 4일(현지시각) 샌프란시스코에 기반을 둔 신텍스(SyntheX)와 런던의 오토러스테라퓨틱스(Autolus Therapeutics, 나스닥 AUTL)와 각각 별도의 연구 협력 및 라이선스 계약을 체결했다. 

신텍스와는 이 회사의 ToRNeDO 플랫폼을 활용해 사전에 특화된 E3 리가아제 및 신생 기질(pre-specified E3 ligases and neosubstrate)을 사용해 분자 접착제 기반 단백질 분해제(molecular glue-based protein degrader)를 발굴한다.

분자 접착제 분해제는 표적단백질과 E3 유비퀴틴 리가제(E3 ubiquitin ligase)간 상호작용을 조직화하는 화합물로, 이는 표적단백질의 분해를 유도한다. 유비퀴틴은 더 이상 사용되지 않는 단백질에 부착해 해당 단백질이 구성 분자로 분해돼 폐기돼야 할 시간임을 세포에 알린다.

BMS는 선불 계약금과 성과 기반 마일스톤으로 회사에 대한 투자 조건으로 최대 최대 5억5000만달러 지불을 신텍스에 약속했다. 아울러 후속 상용 제품의 전 세계 순 판매액을 기준으로 로열티를 지급한다.

신텍스의 공동 설립자이자 CEO인 마리아 솔로베이치크(Maria Soloveychik) 박사는 “우리는 도움이 필요한 환자를 위한 차세대 표적단백분해(targeted protein degradation, TPD) 치료법을 발굴 및 공급하기 위해 노력하고 있기 때문에 ToRNeDO 플랫폼과 BMS의 임상개발 전문성이 결합하길 기대한다”고 말했다.

이 회사의 파이프라인은 종양학에 중점을 두고 있다. RAD51을 표적으로 하는 STX100을, RAF1을 표적으로 하는 STX200, KRASG122X를 대상으로 하는 STX300, NRas를 대상으로 하는 STX400, Cbl-b를 대상으로 하는 STX500, Shoc2를 표적으로 하는 STX600 등의 파이프라인을 갖추고 있다. 모두 전임상 개발 단계에 있다.

BMS는 오토러스와의 계약을 통해 이 회사의 RQR8 안전 스위치에 접근하고, 이를 암 적응증의 특정 세포치료제 개발에 접목할 방침이다.

사이토카인방출증후군 및 뇌 독성과 같은 독성 부작용은 CAR-T 등 항암 면역세포 치료제에서 일반적으로 나타나고 있다. CAR-T세포 치료제에서 T-세포는 특정 암 항원 및 그 에피토프(epitope)에 반응하도록 유전적으로 조작된다. 그런 다음 환자에게 다시 주입돼 암세포를 공격하기 위해 더 많은 T 세포를 생성한다.

그러나 너무 빨리 자라거나 너무 많이 자라 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다. 오토러스의 RQR8과 같은 안전 스위치는 T세포 생산을 적절하게 제한함으로써 이러한 부작용을 억제한다.

오토러스의 최고전략책임자(CSO)인 마틴 풀(Martin Pule)은 “안전 스위치는 첨단 세포치료제 분야의 미래에 매우 중요하다”며 “스위치를 통해 환자의 치료 결과를 크게 개선하는 동시에 치료로 인한 심각한 부작용의 위험을 줄일 수 있는 잠재력을 가질 수 있도록 설계된 치료 접근 방식을 개발할 수 있다”고 말했다.

오토러스의 독점적 RQR8 스위치는 제넨텍(Genetech) 및 바이오젠(Biogen)의 ‘리툭산’(Rituxan, rituximab)에 의해 조절된다. 리툭산은 이미 비호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 류마티스관절염, 다발혈관염을 동반한 육아종증, 현미경적 다발혈관염, 심상성 천포창을 치료하도록 승인된 약물이다.

리툭시맙은 세포 치료 표면의 조작된 CD20 에피토프에 결합해 선택적 세포자살을 유도한다. RQR8은 136개 아미노산 에피토프 기반 마커이자 자살 유전자(suicide gene)다. 자살 유전자는 CAR-T 및 세포치료제의 일반적인 심각한 부작용인 수용할 수 없는 수준의 독성에 직면할 때 전달된 T세포를 선택적으로 파괴하도록 유전적으로 코딩돼 있다.

RQR8은 T세포용이며 CD34 및 CD20 항원 모두의 표적 에피토프를 결합한다. CD34 양성 표적을 증강시키도록 설계된 임상적으로 승인된 의료기기인 CliniMACS CD34 시스템(Miltenyi)을 통해 CD34 항원을 걸러낼 수 있다. RQR8은 세툭시맙과 결합해 변형 유전자(transgene) 발현 세포를 선택적으로 제거한다.