노바티스의 ‘타브렉타정’(Tabrecta 성분명 카프마티닙 capmatinib, 개발코드명 INC280)이 MET 엑손 14 결손(MET exon 14 skipping) 변이를 동반하는 비소세포폐암 치료제로 12일(현지시각) 미국 식품의약국(FDA) 정식 승인을 받았다. 

미국에서 일본과 마찬가지로 이전의 항암치료와 상관없이 쓸 수 있는 1차 치료제로 승인됐다. 반면 유럽에서는 이전에 면역요법 그리고/또는 화학요법을 받은 환자를 위한 2차 치료제로 승인돼 있다. 동반진단으로는 파운데이션메디신(Foundation Medicine)의 ‘FoundationOne Liquid CDx’를 승인했다.

타브렉타는 2019년 9월 ‘혁신치료제’ 및 ‘희귀의약품’으로 지정됐고 우선심사를 거쳐 2020년 5월 6일 가속승인을 받았다. 가속승인은 당시 97명의 환자를 대상으로 한 ‘GEOMETRY mono-1’ 2상 임상시험(NCT02414139)의 초기 결과를 바탕으로 이뤄졌다.

당시 피험자 중 치료 전력이 없는 28명은 객관적치료반응률(ORR)이 67.9%(19명), 다른 치료 경험이 있는 69명은 40.6%(28명)였다. 약효지속기간(DOR) 중앙값은 각각 12.6개월, 9.72개월이었다. 질병통제비율(disease control rate, DCR)은 각각 78.3%, 96.4%였다.

이번 정식승인은 22개월 동안 추적조사하고 피험자가 63명이 추가돼 총 160명을 대상으로 한 ‘GEOMETRY mono-1’ 임상 결과를 바탕으로 나왔다.

업데이트된 임상에서 치료 경험이 없는 60명의 환자에서 ORR은 68%, 이전에 치료를 받은 경험이 있는 100명의 환자는 44%였다. DOR은 16.6개월, 9.7개월이었다.

환자들은 하루에 2번, 1번에 400mg의 타브렉타를 식사와 함께, 또는 식사 없이 복용했다. 환자들은 알약을 깨거나 씹어먹지 못하고 통째로 삼키도록 지침을 받았고 약을 거르면 다음날까지 기다리도록 했다. 부작용이 생기면 300mg을 하루 두 번 복용토록 했고, 200mg으로 줄여도 부작용을 견딜 수 없으면 치료를 중단했다.

이 약물은 간질성폐질환(ILD) 및 폐렴, 간독성 및 췌장 독성에 대한 경고가 붙는다. 환자는 이러한 사건의 위험 증가에 대해 교육을 받아야 하며 적절한 증상 모니터링과 보고가 이뤄져야 한다.

GEOMETRY mono-1에 등록된 환자의 약 4.8%가 ILD 또는 폐렴을 경험했다. 1.9%는 3등급으로 분류됐다. 1명의 환자는 ILD/폐렴으로 사망했고, 9명의 환자는 ILD/폐렴 합병증으로 치료를 중단했다.

호흡곤란, 기침, 발열을 포함한 폐 증상의 모든 징후를 모니터링하고 즉시 보고해야 한다. 3등급 또는 더 나쁜 사건의 발병할 때까지 소요되는 시간 중앙값은 1.8개월(0.2개월~1.7년)이었다. 이상반응이 의심되면 타브렉타 복용을 즉시 중단하고, 부작용으로 판명되면 약을 끊어야 한다.

알라닌 아미노전이효소(ALT) 또는 아스파테이트 아미노전이효소(AST)의 증가가 타브렉타를 투여받은 환자의 15%에서 관찰됐다. 7%는 3등급 또는 4등급이었다. 3명의 환자가 간독성 때문에 치료를 중단했다. 간기능은 치료 첫 달 동안 2주마다 모니터링해야 한다. 3개월 후에는 한 달에 한 번 또는 의사의 지시대로 모니터링하되 ALT, AST, 총빌리루빈이 증가된 경우에는 더 자주 체크해야 한다. 심각한 이상반응이 나타나면 복용의 중단, 용량 감소, 영구적인 중단을 선택하는 게 바람직하다.

14명의 환자는 아밀라제와 리파제 수치의 상승을 경험했으며, 3등급과 4등급의 중증도를 경험한 환자의 7%와 1.9%를 차지했다. 3명의 환자는 췌장 독성으로 인해 복용을 일시 중단했으며, 1명의 환자는 3등급 췌장염으로 치료를 영구 중단했다.

전반적으로 가장 흔한 심각한 이상반응(AE)은 호흡곤란(7%), 폐렴(7%), 흉수(pleural effusion, 4.3%), 근골격계통증(3.8%), 전반적인 신체 건강 악화(2.9%), ILD/폐렴(2.7%), 구토(2.4%) 등이었다. 치명적인 AE는 치료받은 환자의 0.5%에서 발생했으며 폐렴이 주요 원인(0.3%)을 차지했다.

17명의 환자는 AE 때문에 치료를 중단해야 했다. 중단과 가장 흔히 관련된 AE는 ILD/폐렴(2.4%), 부종(2.4%), 피로(1.3%), 폐렴(1.1%) 등이었다.

피험자의 57%에서 투여 중단이 발생했다. 이를 초래할 가능성이 가장 높은 이상반응으로는 부종, 혈액 크레아티닌 증가, 메스꺼움, 리파제 증가, 구토, ALT 증가, 호흡곤란, 폐렴, 피로, 아밀라제 증가, AST 증가, 근골격계통증, 복통, 혈액 빌리루빈 증가 등이 포함됐다. 용량 감소가 필요할 가능성이 가장 높은 이상반응은 부종, ALT 증가, 혈액 크레아티닌 증가 등이었다.

노바티스에 따르면 비소세포폐암 환자의 약 70%가 게놈 돌연변이를 가지고 있다. 환자의 3~4%는 MET exon 12 skipping을 갖고 있다. 따라서 이번 정식승인은 이 발암성 돌연변이를 가진 4000~5000명의 환자를 겨냥한 표적치료제임을 대변해준다.

타브렉타는 상피세포성장인자수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 인산화효소 저해제(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)의 일종으로 비소세포폐암의 26%에서 나타나는 중간엽의 상피세포로의 변이(mesenchymal-epithelial transition, MET) 조절장애(dysregulation)를 선택적으로 교정하는 것으로 알려져 있다. 

한편 건강보험심사평가원은 지난 10일 2022년 제7차 암질환심의위원회를 열고 한국노바티스의 ‘타브렉타정’의 요양급여 신청을 받아들이지 않았다. 이날 암젠코리아의 ‘블린사이토주’(블리나투모맙)는 미세잔존질환(MRD) 양성인 전구B세포의 급성림프구성백혈병(ALL) 적응증으로 급여기준을 적용하기로 인정했다.

반면 암젠의 ‘엑스지바주’(데노수맙)은 다발성골수종 및 고형암의 골전이 환자에서 골격계증상(skeletal-related events) 발생 위험 감소 적응증에 대한 급여기준 확대가 인정받지 못했다.

2018년 9월 1일 첫 등재 당시 엑스지바는 만 19세 이상 유방암, 전립선암의 골전이에 단순 방사선 검사(plain X-레이) 상 ‘lytic’(골용해) 소견을 보이는 경우, 또는 X-레이 상 정상이나 CT 또는 MRI로 골파괴가 명확히 입증된 경우에 급여를 적용키로 했다. 그러나 ‘뼈 스캔’(bone scan)만으로 이상 소견이 확인된 경우는 인정하지 않는다. 또 허가 사항 범위이지만 이 인정기준 이외에 투여했을 때는 약값 전액을 환자가 부담한다.

이와 함께 ‘절제가 불가능하거나 수술적 절제가 중증의 이환을 일으킬 수 있는 성인과 골 성숙이 완료된 청소년의 골거대세포종 치료’엔 1차 이상 투여단계로 급여기준이 설정됐다.