- 루게릭병 유전적 원인 표적 최초 치료제로 승인 기대 … 전체 ALS 중 2% 차지
바이오젠은 과산화물 제거효소 1((superoxide dismutase 1, SOD1) 변이에 의한 근위축성측삭경화증(근위축성측삭경화증(筋萎縮性側索硬化症 amyotrophic lateral sclerosis, ALS, 일명 루게릭병) 치료제로 개발 중인 토퍼센(tofersen)의 허가신청 건이 미국 식품의약국(FDA)에 의해 접수돼 ‘우선심사’ 대상으로 지정됐다고 26일(현지시각) 발표했다.
토퍼센의 승인 여부는 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 의거해 내년 1월 25일까지 도출될 예정이다. FDA는 아직 구체적인 날짜는 정해지지 않았지만, 토퍼센에 대한 심사를 진행하기 위한 자문위원회 회의를 소집할 예정이다.
전체 ALS 중에 SOD1 변이에 의한 것은 2%로 추정되며 이 중 10~20%는 가족성, 2%는 산발적(sporadic)으로 발생한다. 만약 토퍼센이 허가를 받을 경우 유전성 원인을 표적으로 삼아 이를 억제하는 유전자치료제로는 최초가 될 전망이다.
토퍼센은 SOD1 단백질 합성을 감소시키기 위해 SOD1 mRNA와 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오티드(Antisense Oligonucleotide, ASO)다. SOD1 유전자는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase)라는 효소를 암호화한다. 일반적으로 이 효소는 세포 대사 중에 생성되는 과산화물 라디칼을 분해한다. 그러나 ALS에서 생긴 SOD1 돌연변이는 독성 산소 분자가 지속됨에 따라 잘못 접힌 SOD1 단백질을 생성하여 운동뉴런의 죽음을 초래할 수 있다.
이 치료제는 척추관에 직접 주입되어 SOD1 mRNA에 결합하여 단백질 생성을 억제한다. 변이 SOD1 단백질 수준을 감소시킴으로써 ALS의 진행을 늦출 수 있다는 가설 아래 임상이 진행 중이다.
바이오젠의 프리야 싱갈(Priya Singhal) 글로벌 안전성‧인허가 총괄이자 임시 연구개발 부문 대표는 “확보된 자료에 미루어 볼 때 토퍼센은 SOD1 변이 ALS 환자에게 유의미한 차이를 만들 수 있는 유용한 데이터가 나와 있다”며 “FDA의 가속승인(accelerated approval) 절차를 거쳐 토퍼센이 빠른 시일 내에 이처럼 치명적인 신경퇴행성 질환으로 인해 고통받고 있는 환자들에게 공급될 수 있도록 노력하겠다”고 말했다.
바이오젠은 임상적 유익성을 나타낼 것으로 예상되는 대리 생체지표인자의 하나로 신경미세섬유(neurofilament) 지표를 활용한 임상시험에서 확보된 결과를 근거로 토퍼센의 가속승인을 기대하고 있다.
신경미세섬유는 건강한 뉴런에서 발견되는 정상적인 단백질의 일종으로 뉴런 또는 축삭돌기에 손상이 나타났을 때 혈액 및 뇌척수액 내에서 수치가 증가하는 것으로 알려져 있다. 신경미세섬유의 수치 증가는 신경퇴행의 지표로 인식되고 있다.
토퍼센은 임상시험에서 신경미세섬유의 수치를 감소시키고 임상적‧호흡기 기능 지표들과 삶의 활력(strength)과 질 등의 감퇴를 둔화시켜 줄 수 있을 것임이 시사됐다.
임상 3상 ‘VALOR 시험’을 총괄한 미국 미주리주 세인트루이스 소재 워싱턴대 의대 ALS센터의 티모시 밀러(Timothy Miller) 소장은 “12개월 동안 진행된 임상시험에서 확보된 결과를 보면 토퍼센을 사용해 조기에 치료를 시작한 SOA1 변이 ALS 환자에서 호흡기 기능, 활력과 삶의 질 등의 감퇴속도가 둔화된 것으로 입증됐다”면서 “파괴적인 질환에서 이 같은 지표들은 중요한 의미를 갖는다”고 강조했다.
토퍼센의 신약허가신청서에는 건강한 피험자들을 충원해 진행되었던 임상 1상 시험에서 도출된 결과와 용량을 증량하면서 평가를 진행한 임상 1/2상 시험 결과, 3상 ‘VALOR’ 임상시험 결과 및 표지개방연장시험(OLE) 결과 등이 동봉됐다.
가장 최근에 나온 ‘VALOR’ 및 개방표지 연장시험의 12개월 통합결과 또한 허가신청서에 포함됐으며, 지난달 1~3일 스코틀랜드 에딘버러에서 열린 유럽 근위축성측삭경화증 치료 네트워크( European Network to Cure ALS, ENCALS) 연례 학술회의에서 발표됐다.
앞서 지난해 10월 공개되었던 대로 6개월 동안 진행된 피험자 무작위 배정 방식 ‘VALOR’ 3상 임상시험에서 도출된 결과를 보면 ‘개정 근위측성 측삭경화증 기능등급 지표’를 적용해 28주차에 착수시점과 증상 개선 정도를 비교한 결과 1차 평가지표를 충족하지 못한 것으로 나타났다. 하지만 다양한 2차적‧탐색적 시험목표들을 적용했을 때 증상 진행속도의 감소 추이가 관찰됐다.
이와 함께 12개월 통합자료를 보면 토퍼센을 사용해 조기에 치료를 시작할수록 신경퇴행의 생체지표인자 가운데 하나인 신경미세섬유의 감소가 유지됐고, 다양한 유효성 지표의 감퇴 속도 둔화가 눈에 띄었다.
VALOR 3상 및 표지개방연장시험에서 가장 흔하게 나타난 토퍼센의 부작용은 두통, 절차상 통증(procedural pain), 낙상, 요통, 사지통증 등이었다. 다만 이들 임상에서 관찰된 대부분의 부작용은 경도 내지 중등도에 그쳤다.
척수염, 신경근염, 무균성 수막염, 시신경 유두부종 등의 중증 신경계 부작용 발생은 이들 임상시험에 참여해 토퍼센을 투여받았던 피험자들 가운데 6.7%에서 보고됐다.
목록
