미국 캘리포니아주 노바토(Novato)의 희귀질환 유전자치료제 개발 전문기업인 울트라제닉스(Ultragenyx)는 비상장기업인 진테라퓨틱스바이오테라퓨틱스(GeneTx BioTherapeutics)를 7500만달러에 인수한다고 18일(현지시각) 발표했다. 울트라제닉스는 선금 7500만달러 외에 개발단계 진전에 따라 최대 1억1500만에 달하는 마일리지를 추가로 지급키로 했다. 

양사는 2019년 8월부터 희귀신경유전질환인 앙겔만증후군(Angelman syndrome, AS, 엔젤만증후군) 유전자치료제 개발을 위해 협력해왔으며 이날 오후 긍정적인 소규모 임상시험의 중간결과가 함께 발표됐다. 14명의 환자로부터 도출된 이 결과는 향후 개발을 완전히 맡아도 될 만큼 좋아서 인수를 진행하기에 충분했다고 울트라제닉스는 밝혔다. 향후 영국과 캐나다의 더 많은 환자에게 더 높은 용량을 투여하도록 임상시험 계획을 변경할 방침이다. 2019년 당시 울트라제닉스는 이 치료제에 대한 독점권 행사 옵션을 확보한 바 있다.

앙겔만증후군(엔젤만증후군)은 현재 치료법이 없으며 발달 지연과 의사소통, 균형감각 및 운동에 기능 문제를 유발한다. UBE3A로 알려진 유전자의 누락 또는 돌연변이 버전에 의해 유발되며 관련 단백질이 거의 발현되지 않는다.

안티센스올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide)의 일종인 울트라제닉스의 새 치료제는 부계 유전이지만 자연적으로 침묵하는 유전자의 다른 버전의 발현을 재활성화하도록 설계됐다.

그러나 하지 근육 약화로 초기 치료를 받은 5명의 환자 중 2명이 일시적으로 걸을 수 없게 돼 임상평가가 2020년 10월에 중단됐다. 영국, 캐나다, 미국의 심사당국은 연구 재개를 허용했지만 치료 용량은 더 낮아졌다.

울트라제닉스는 18일 새로운 투여 계획에 따라 치료받은 14명의 환자에서는 심각한 치료 관련 부작용이나 하지 쇠약과 관련된 부작용이 없었다고 밝혔다. 다만 구토, 코로나19 감염, 일시적인 요통은 이 그룹에서 가장 흔히 보고된 부작용이었다.

유효성 평가결과 연구 128일째까지의 데이터를 통해 영국과 캐나다의 9명 중 7명의 환자가 수면, 행동, 의사소통과 같은 5개 영역 중 3개 이상에서 기저치 대비 개선을 경험한 것으로 나타났다. 대부분의 개선은 사용된 평가척도에서 ‘최소’(minima)로 평가됐지만 다른 환자는 더 나은 상당한 이점을 경험했다.

미국 그룹에서 평가 가능한 2명의 환자도 5개 영역 중 3개 이상의 영역에서 유사한 수준의 개선을 보였다.

임상평가를 주과한 엘리자베스 베리-크래비스(Elizabeth Berry-Kravis) 러시대학병원(Rush University Medical Center) 소아과 교수는 “최초 5명의 환자와 현재의 모든 환자에서 1년도 안 되는 기간에 임상적으로 나타난 변화는 미미해 보일 수 있지만 앙겔만증후군의 발달 진행 속도를 고려할 때 진정으로 중요한 개선”이라고 평가했다.

하지만 주식투자기관인 파이퍼샌들러(Piper Sandler)의 분석가들은 고객들에게 보낸 메모에서 “초기의 코호트(모집단)에서 나타난 드라마틱한 효과는 없었다”며 “그럼에도 불구하고 치료효과는 있다” “그래도 치료 효과는 있다”고 덧붙였다. SVB증권의 애널리스트인 조셉 슈바르츠(Joseph Schwartz)도 고객 메모에서 ”데이터가 고무적이지만 가변적”이라고 설명했다.

데이터를 보유하고 있는 울트라제닉스는 이제 영국과 캐나다에서 규제기관의 승인을 받아 연령에 따라 더 높은 시작용량을 투여할 신규 환자를 등록할 수 있게 됐다. 울트라제닉스의 CEO인 에밀 카키스(Emil Kakkis)는 보도자료에서 “더 많은 용량 수준이 더 효과적일 것으로 기대한다”며 “새로운 계획에 따른 최대 용량은 처음 5명의 환자에서 원래 테스트된 것보다 낮다”고 말했다.

울트라제닉스는 영국 및 캐나다보다 낮은 용량을 요구하는 미국 식품의약국(FDA)와 투약 계획을 논의할 계획이다. 향후 진행 상황은 2022년 말 또는 2023년 초에 업데이트될 것으로 예상한다고 말했다.

한편 진테라퓨틱스(GeneTx)는 2017년 앙겔만증후군치료재단(Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics)으로부터 출범했으며 텍사스 A&M대학에서 기술 라이선스를 받았다.

앞서 울트라제닉스는 올해 5월 17일에 아베오나테라퓨틱스(Abeona Therapeutics)로부터 산필리포증후군 A형(Sanfilippo syndrome type A, MPS IIIA, Mucopolysaccharidosis Type III type A) 치료를 위한 AAV(아데노관련바이러스) 유전자 치료제 ABO-102(UX111)에 대한 독점 라이선스를 획득하는 계약을 맺었다.

산필리포증후군 A형은 GNS, HGSNAT, NAGLU, SGSH 등 유전자 변이로 글리코스아미노글리칸(glycosaminoglycans, GAGs)이란 거대 복합당을 분해할 효소가 만들어지지 않아 축적되는 질환으로 중추신경계에 영향을 미친다. 지적장애와 퇴행성발달 등을 초래하며 대두증, 투박한 얼굴, 경증의 간비대, 배꼽주위 탈장 또는 서혜부 탈장이 특징적으로 나타난다. 전세계 유병률은 10만명 당 1명꼴이며 평균수명은 15년이다. 승인된 치료제가 없는 희귀하고 치명적인 리소좀 축적질환이다.

MPS III는 유전적 원인에 따라 IIIA, IIIB, IIIC, IIID 유형으로 나뉜다. 서로 유사한 징후와 증상을 보이지만 MPS IIIA의 특징은 일반적으로 생애 초기에 나타나고 더 빠르게 진행된다. MPS III를 가진 사람들은 일반적으로 청소년기 또는 초기 성인기까지 생존한다.

계약 조건에 따라 울트라제닉스는 ABO-102의 후속 개발을 맡게 되며, 그 대가로 아베오나는 추가적인 개발단계 진전에 따른 마일스톤과 상용화 이후 순매출 대비 10%의 로열티를 별도로 받을 수 있다.

아베오나는 산필리포증후군 A형 환자 치료를 위한 ABO-102의 신약승인신청 및 승인을 뒷받침하는 중추적인 Transpher A 임상시험을 마치고 미국 식품의약국(FDA)과 B형 회의를 성공적으로 마쳤다.

미국 유전자세포치료학회(ASGCT)에서 발표된 Transpher A 시험의 중간 결과는 2세 이전에 치료받은 영아 또는 발달지수(DQ) 60을 넘는 아동에서 신경인지 발달이 보존됐음을 보여줬다. 또 표준발달평가에서 지속적이거나 안정된 인지기능 및 행동진행이 관찰됐다. 치료 후 24개월에 도달한 일부 환자는 피질 회백질, 전체 뇌 및 편도체 용적의 안정화 또는 증가가 관찰됐다.

ABO-102 치료를 통해 간 부피의 통계적으로 유의한 감소가 나타났다. 치료 이후 2년 동안 환자에서 지속된 뇌척수액과 혈장 복합당인 헤파란황산염 (heparan sulphate)의 용량 의존적이고 통계적으로 유의한 감소는 중추신경계의 질병 교정에 필요한 수준에 이르고, 일관된 효소 활성화 대안임을 입증했다.