브리스톨마이어스스큅(BMS)은 성인 증후성 뉴욕심장협회(NYHA) 2~3등급 폐쇄성 비후성 심근병증(obstructive hypertrophic cardiomyopathy, oHCM) 의 기능 및 증상 개선제 ‘캄지오스캡슐’(Camzyos 성분명 mavacamten 마바캄텐)  2.5mg, 5mg, 10mg, 15mg가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 발매를 승인받았다고 28일(현지시각) 발표했다. 

캄지오스는 폐쇄성 비대성 심근병증의 기저 병태생리를 표적으로 작용해 심장 미오신(myosin 근육단백질)을 선택적으로 저해하는 알로스테릭 및 가역적 저해제로는 최초로 FDA 허가를 취득했다. 

HCM은 심장근육이 두꺼워져서 심장의 좌심실에서 펌프질할 수 있는 혈액의 양이 감소하는 증상을 보인다. 심장이나 심혈관 손상으로 충분한 혈액을 공급할 수 없는 심장기능 장애의 일종이다. 마바캄텐은 근육 수축에 중요한 역할을 하는 미오신이라는 단백질을 억제해 심근육의 이완 능력을 향상시켜 심장의 박출력을 높인다. 과도한 심근수축을 누그러뜨려 전반적인 심장 펌프질 능력을 향상시키는 게 이 약의 목표다. 

캄지오스는 가동 상태(발전 중, on actin, power-generating)에 들어갈 수 있는 미오신 머리의 수를 조절해 심장근육 수축기(systolic)와 이완기(diastolic)의 교차다리형성(cross-bridge formation) 가능성을 줄인다.  과도한 미오신 교차다리형성과 과도하게 이완된 상태의 심장근육 조절장애는 HCM의 기전적 특징이다. 캄지오스는 수적으로 모든 미오신을 에너지 잉여(에너지를 소모하지 않게 함, energy-sparing), 동원 가능한, 초이완 상태로 전환시키는 역할을 한다. HCM 환자에서 캄지오스의 미오신 억제는 동적 발살바 좌심실 유출로(Valsalva left ventricular outflow tract, VLOT)의 폐쇄를 감소시키고 심장 충전 압력을 개선(완화)한다. 

BMS는 2020년 10월 5일 미국 캘리포니아주 브리즈번(Brisbane) 소재 심장질환 전문 바이오업체 마이오카디아(MyoKardia)를 131억달러에 인수하면서 마바캄텐(MYK-461)과 임상단계 화합물인 수축기 심장기능 상실 개선 신약후보 다니캄티브(Danicamtiv, 코드명 MYK-491)와 HCM 신약후보인 MYK-224 등 3개의 주요 자산을 확보했다. 

중국계 회사인 리앤바이오(LianBio, 나스닥 LIAN)는 2020년 8월, 마이오카디아가 BMS에 인수되기 전에 중국 본토, 홍콩, 마카오, 대만, 태국, 싱가포르의개발 및 상업화 권리를 획득했다. 리앤바이오는 현재 증상이 있는 폐쇄성 HCM을 가진 중국 환자를 대상으로 마바캄텐의 안전성과 유효성을 평가하는 다의료기관, 이중맹검, 무작위 배정, 위약 대조 방식의 3상 임상시험인 EXPLORER-CN을 진행 중이다. 중국에서는 이미 혁신치료제로 지정된 바 있다. 

캄지오스 의약품 설명서에는 심부전 위험성에 유의하라는 돌출경고문(Boxed Warning)이 삽입된다. 캄지오스는 좌심실 박출계수(left ventricular ejection fraction, LVEF)를 감소시키고, 심장수축 부전으로 인한 심부전을 유발할 수 있다. 따라서 캄지오스를 사용해 치료를 시작하기 전과 치료하는 동안 심장 초음파검사를 실시해 좌심실 박출계수를 모니터링해야 한다. 좌심실 심박출계수 55% 미만의 환자들은 캄지오스 약물치료가 권고되지 않는다.

병원을 방문해 좌심실 박출계수가 50% 미만이거나, 환자가 심부전 증상 또는 임상적 증상 악화를 보인다면 이 약의 투여가 중단돼야 한다. 캄지오스는 일부 사이토크롬 P450 저해제를 병용하거나, 일부 사이토크롬 P450 유도제의 사용을 중단하면 심장수축 부전으로 인한 심부전 위험성이 증가할 수 있다.

따라서 중등도~고용량의 CYP2C19 저해제, 고용량의 CYP3A4 저해제, 중등도~고용량의 CYP2C19 유도제, 중등도~고용량의 CYP3A4 유도제 등과 캄지오스의 병용은 금해야 한다.

심장수축 부전으로 인한 심부전 위험성을 배제할 수 없으므로 캄지오스는 위험성 평가‧완화전략(Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS)이 적용된 가운데 제한적인 프로그램을 통해 사용돼야 한다.

BMS의 사미트 히라와트(Samit Hirawat) 글로벌 신약개발 담당 부회장 겸 최고의학책임자는 “캄지오스 승인은 심혈관계 치료제 분야에서 수 십년 동안 구축해 온 리더십에 기반한 것”이라며 “동종 계열 최초의 신약을 환자들에게 공급할 수 있게 되면서 미국에서 증후성 NYHA 2~3급 폐쇄성 비대성 심근병증 관련 미충족 의료수요에 부응하게 된 것이 자랑스럽다”고 말했다. 

캄지오스는 3상 ‘EXPLORER-HCM’ 임상에서 나온 데이터를 근거로 FDA 승인을 얻었다. 피험자 251명 가운데 123명은 마바캄텐을, 128명은 위약을 투여받았다. 251명 중 73%가 NYHA 2급, 27%는 NYHA 3급에 해당했다. 평균 LVET는 74%였고, 평균 LVOT) 압력차(gradient)는 73mmhg였다. 치료 시작시점에서 평균 캔자스시티 심장근육병증 23개 문항 설문조사(Kansas City Cardiomyopathy Questionaire-23, KCCQ-23) 임상개요점수(Clinical Summary Score, CSS)는 71점이었다.

30주차 평가시점에서 캄지오스 복용군의 37%(123명 중 45명)가 복합 1차평가지표를 충족했다. 혼합정맥 산소분압(mixed venous oxygen tension, pVO₂)이 1.5mL/kg/min 이상 개선되고 NYHA 등급이 최소한 1등급 개선되었거나, pVO₂이 3.0mL/kg/min 개선되고 NYHA 등급의 악화가 수반되지 않은 환자들의 비율이 37%에 달했다는 의미다.

반면 위약대조군은 이 수치가 17%(128명 중 22명)에 머물러 두 그룹 사이에 19%p의 격차를 보였다.

아울러 30주차에 캄지오스 복용군은 전체 2차 평가지표에 걸쳐 위약대조군 대비 통계적으로 유의할 만한 개선을 이뤘다. 

2차 지표인 운동 후 VLOT 최대 압력차(peak gradient)의 치료 시작점 및 30주차 간 평균 변화도는 캄지오스 및 위약이 각각 -47mmHg 및 -10mmHg로 -35mm%의 격차를 보였다. 또 pVO₂의 평균 변화도도 각각 1.4mL/kg/min 및 -0.1mL/kg/min으로 집계되어 1.4mL/kg/min의 차이가 관찰됐다.

NYHA 등급이 1등급 이상 개선된 환자들의 비율은 65%(80명) 및 31%(40명)으로 집계돼 34%p의 격차를 드러냈다. 또 KCCQ-23 임상개요점수 역시 14 및 4로 9점의 차이를 나타냈다. 

KCCQ-23 임상개요점수는 총 증상점수(Total Symptom Score, TSS)와 신체 제한점수(Physical Limitations, PL)로부터 도출된다. 임상개요점수가 0~100 사이에 분포하면서 점수가 높게 나타나면 중증 증상들과 신체적 제한이 감소했음을 의미한다. 마바캄텐과 위약의 총증상점수는 12점 대 5점으로 7점 차이, 신체 제한점수는 15점 대 4점으로 11점 차이였다.

EXPLORER-HCM 임상시험에서 피험자들의 5%에서 나타났고 캄지오스 복용군에서 위약대조군보다 좀 더 빈도 높게 관찰된 부작용은 어지럼증(27% 대 18%)과 실신(6% 대 2%)이었다. 

두 그룹에서 착수시점의 평균 휴지기  LVEF는 74%였다. 30주차에 측정한 평균 LVET 변화도는 각각 캄지오스 투여군 –4%, 위약대조군 0%였다. 38주차에 평가한 평균  LVEF는 두 그룹이 유사했다. 

이밖에 캄지오스 투여군의 6%와 위약 대조군의 2%에서 치료를 진행하는 동안  LVEF가 50%를 상회하는 수준의 가역적 감소를 나타냈다. 이 중 캄지오스 투여군에 속한 7명은 복용 중단 후  LVEF가 회복됐다.