미국 뉴욕 소재 애브뉴테라퓨틱스(Avenue Therapeutics, 나스닥 ATXI)는 트라마돌(tramadol)을 성인 급성통증 치료제로 허가 신청한 건이 미국 식품의약국(FDA)으로부터 승인받지 못했다고 15일(현지시각) 발표했다. 애브뉴는 포트레스바이오텍(Fortress Biotech, 나스닥 FBIO)의 트라마돌 정맥주사제(IV)에 특화된 자회사다.  

FDA는 2년 동안 검토했으나 트라마돌 정맥주사제를 급성통증 치료제로 승인하기에는 충분한 근거가 미흡하다는 결과를 내렸다. 이날 FDA 산하 마취제 및 진통제 자문위원회 및 의약품안전 및 위험관리 자문위는 합동회의를 가진 결과 14대 8로 반대가 찬성보다 우세해 승인에 반대하는 결론을 냈다.

위원회는 트라마돌 정맥주사제 이점이 마약성 진통제(아편유사제)를 필요로 하는 급성 통증 환자의 위험성을 상회하지 않는다며 반대를 결정했다. 

애브뉴테라퓨틱스는 2020년 2월에 제출한 최초 신약승인신청서(NDA)에서 통계적으로 유의미한 결과를 보여줬다. 모든 1차 평가지표와 여러 2차 평가지표를 달성한 3상 데이터가 포함됐다. 그러나 FDA는 2020년 10월 12일 3상 임상에서 1차 및 2차 평가지표를 충족했지만 현재 상태로는 승인할 수 없는 대응종결서신(Complete Response Letter, CRL)을 발송했다. 

이에 애브뉴테라퓨틱스는 2020년 11월 FDA와 미팅을 갖고 제품 라벨과 관련된 교정본, 최종 멸균 검증데이터를 통합한 신약신청서를 다시 제출했다. 2021년 4월 12일을 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 의거한 최종 승인 결정일을 받아놓고 허가를 기대했으나 FDA는 의도한 환자 집단에서 약물의 안전성에 대한 우려를 또 한번 선언했다. 이후 수 차례 애브뉴와 FDA 사이에 서신이 교환됐으나 결국 작년 4월의 ‘거절 장벽’을 넘지 못하고 이번에 3번째 승인 거절 의향을 접하게 됐다. 

FDA는 2020년 10월 당시 아편 유사제인 트라마돌이 필요한 급성 통증 환자를 대상으로 투여할 때 안전하지 않다고 명시했다. 특히 트라마돌을 주입한 시점부터 진통 효과가 발현하는 시점 사이에 통증이 잡히지 않을 경우 이를 해결한 구조적 진통제(rescue analgesic)가 필요할 것이라고 지적했다. 이런 상황에서 필요한 선택은 결국 다른 마약성 진통제가 될 것이며 이는 오히려 오피오이드 과용(stacking)을 초래하고 오피오이드 관련 부작용의 가능성을 증가시킬 것이라고 덧붙였다. 

오피오이드 스태킹은 오용, 호흡곤란, 의도하지 않은 진정 작용을 포함한 치료 관련 부작용이 점차 증가하는 현상을 말한다. 당시 FDA는 스태킹 문제 외에도 신청 승인 전에 적절한 최종 멸균 검증이 필요하다고 요구했었다. 이에 따라 다시 제출한 NDA 서류에는 수정된 라벨과 최종 멸균 관련 보고서가 첨부됐다.