암젠(나스닥 AMGN)은 20일(현지시각) ‘오테즐라정’(Otezla, 성분명 아프레밀라스트 Apremilast)이 광선요법 또는 다른 전신요법제 후에 쓸 수 있는 성인 판상 건선 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 얻었다고 발표했다. 

그동안 이 약은 미국과 한국 등 50개국 이상에서 이전에 항류마티스(DMARD) 요법에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 활동성 건선성 관절염의 치료(2014년 3월 21일), 중등도~중증 판상 건선 치료제(2014년 9월 23일)로 허가돼 있다. 미국에선 2019년 7월 19일 성인 베체트병 관련 구강궤양 치료제로도 허가받았다. 

이번 적응증 확장으로 오테즐라는 경증, 중등도, 중증을 아우르는 증상의 정도에 상관없이 쓸 수 있는 최초이자 유일한 경구 치료제가 됐다. 

FDA 승인은 오테즐라 30mg을 1일 2회 경구 복용한 경증~중등도 성인 판상건선 환자를 대상으로 한 3상 ‘ADVANCE’ 결과를 바탕으로 이뤄졌다. 

오테즐라 복용군(297명)은 투여 16주차에 ‘정적인 의사 평가’(static Physician’s Global Assessment, sPGA)를 충족한 비율(sPGA 점수가 2점 이상 개선되면서 깨끗함 0점 또는 거의 깨끗함 1점을 달성한 경우)이 21.6%로 위약 투여군(298명)의 4.1%를 눌렀다. 개선 정도가 5배나 돼 1차 평가지표를 통계적으로 유의하게 달성했다. 

오테즐라는 또 16주차에 전신가려움증에 대한 NRS반응(Whole Body Itch NRS response, 0점이 가려움증 없음. 10점이 가장 극심한 가려움증, 11단계 척도)에서도 통계적으로 의미 있는 개선반응을 보였다. 이 점수가 4점 이상 감소한 비율은 오테즐라는 43.2%인 반면 위약은 18.6%에 그쳤다.

치료하기 어려운 두피 부위의 가려움증과 관련, 두피 의사종합평가(Scalp Physician’s Global Assessment, ScPGA) 반응으로 측정한 결과 오테즐라는 기준 충족비율(sPGA 점수가 2점 이상 개선되면서 깨끗함 0점 또는 거의 깨끗함 1점을 달성한 경우)이 44%인 반면 위약은 16.6%에 머물렀다. 

이들 3가지 치료반응은 이르면 2주째에 나타나 32주까지 지속됐다. 

임상에서 관찰된 이상반응은 기존 안전성 프로파일과 일치했다. 환자의 5% 이상에서 가장 흔하게 나타난 부작용은 설사, 두통, 메스꺼움, 비인두염 등이었다. 

암젠의 연구개발 담당 수석 부회장인 데이비드 리즈(David M. Reese)는 “판상 건선은 피부 침범의 정도에 관계없이 환자의 삶에 상당한 부담을 줄 수 있고, 특히 두피의 건선처럼 국소요법제로 효과가 충분하지 않은 경증~중등도 환자에게 상당한 미충족 의료수요가 남아 있었다”며 “이번 오테즐라 적응증 확대로 질병 중증도에 상관없이 쓸 수 있는, 이미 전세계 65만명 이상이 사용하고 있는, 의약품 부작용을 모니터링할 필요가 없는 경구용 전신요법제 약물을 새로운 옵션으로 갖게 됐다”고 말했다. 

디트로이트 헨리포드병원 피부임상연구소의 책임자로서 ADVANCE 임상을 주관한 린다 스타인 골드(Linda Stein Gold) 박사는 “건선이 전신 염증성 질환이라는 점을 감안할 때 일부 환자는 표피 수준의 완화 이상의 것이 필요할 수 있다”며 “처음으로 피부과 전문의가 판상 건선으로 고생하는 환자들에게 안전성이 확립된 효과적인 경구 치료제를 제공할 수 있게 됐다”고 말했다. 

암젠에 따르면 건선은 전세계적으로 1억2500만명의 환자가 앓고 있고 이 중 1400만명은 유럽, 800만명은 미국에 분포한다. 미국 환자 중 500만명이 경증~중등도에 해당하는데 오테즐라 적응증 확대로 경증 환자에게도 마음 놓고 쓸 수 옵션이 생겼다는 게 암젠의 주장이다. 

오테즐라는 고리형 아데노신 모노포스페이트(cAMP)를 특이적으로 분해하는  포스포디에스테라제4(PDE4)를 억제한다. PDE4 억제제로서 염증 매개체의 생산을 간접적으로 조절(감소)하는 것으로 생각되는 세포 내 cAMP 수준을 증가시키는 것으로 추정되지만 구체적인 기전은 확립되지 않았다. 

암젠은 이달 초 건선 환자의 최대 63%에 영향을 미치는 중등도~중증 생식기 건선에 대해 효과적이었다며 이에 대한 적응증 추가를 추진하겠다고 밝혔다. 고 말했습니다.

오테즐라는 2022년 하반기에 승인될 것으로 예상되는 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 경구용 선택적 TYK2 억제제 듀크라바시티닙(deucravacitinib, BMS-986165)과 경쟁해야 한다. 작년 11월과 지난 10월에 나온 임상시험 결과 중등도~중증 판상건선에서 듀크라바시티닙은 피부 정화 능력에서 오테즐라를 능가하는 것으로 나타났다. 

암젠은 2019년 11월 오테즐라를 세엘진으로부터 134억달러에 인수했다. 브리스톨마이어스스큅(BMS)가 2019년 1월 정초 740억달러에 세엘진을 인수하면서 미국 증권거래위원회(SEC)의 독과점 금지 권고에 따라 BMS가 보유한 경쟁 파이프라인인 듀크라바시티닙(deucravacitinib, BMS-986165)을 지키려면 오테즐라를 매각해야 했다. 

오테즐라는 올해 1분기와 2분기 매출이 각각 4억7600만달러, 5억3400만달러로 전년 동기 대비 감소했다. 그러나 3분기에는 매출이 전년 동기 대비 13% 증가한 6억900만달러로 개선되면서 반등했다.

오테즐라는 2017년 11월 국내에서 승인됐으나 아직 건강보험 급여를 받지 못하고 있다. 이런 가운데 지난 7월 20일에는 대웅제약과 동아에스티, 같은 달 30일에는 종근당과 휴온스, 동구바이오제약, 마더스제약, 코스맥스파마, 유유제약 등 총 8개사가 오테즐라의 ‘(+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 제제’ 특허(2023년 12월 26일 만료)에 대해 소극적 권리범위확인심판을 청구했다. 이 특허는 오테즐라가 갖고 있는 마지막 특허로 무효화 또는 회피가 가능할 경우 오테즐라의 PMS(시판후조사)가 만료되는 오는 2023년 11월 이후 국산 제네릭이 조기에 출시될 것으로 전망된다.