미국 식품의약국(FDA) 심혈관 및 신장 약물 자문위원회는 8일(현지시각) 회의를 열어 13 대 0으로 미국 텍사스주 플라노(Plano) 소재 리아타파마슈티컬스(Reata Pharmaceuticals, 나스닥 RETA)가 개발한 알포트증후군(Alport Syndrome) 치료제인 바독솔론메틸(Bardoxolone methyl)에 승인을 반대하는 표결을 했다. 

자문위는 알포트증후군 환자에서 이 신약후보물질이 만성신장질환(CKD) 치료(진행 지연)에 효과적이지 않다고 결정했다. 임상자료를 바탕으로 보건대 이점이 위험을 능가하지 않는다고 판단했다. 

이에 따라 이 회사 주가는 지난주 금요일(3일) 종가 78.69달러에서 금주 화요일(7일) 종가 54.42달러로 폭락했으며 9일 오전 11시 10분 현재 31.83달러로 폭락했다. 

FDA는 2022년 2월 25일 이 약물의 운명을 결정할 예정이다. 승인된다면 바독솔론은 알포트증후군(AS) 치료제로서는 FDA 첫 신약이 된다. FDA가 자문위 결정을 따를 필요는 없지만 대체로 수용하는 경향이 있고 또 반대표결이 만창일치여서 승인 가능성은 매우 희박하다고 현지 증권투자회사인 제프리스(Jefferies)의 애널리스트들은 입을 모았다.

리아타는 이번 충격적인 소식에 알포트증후군 연구에서 나온 잠재적인 데이터들을 승인 결정일까지 추가로 FDA에 제출할 것이라고 밝혔다. 이 회사는 알포트증후군의 동물모델 실험결과, AS 또는 CKD에 대한 적절하고 잘 통제된 다른 임상시험의 데이터를 제출하지 않았는데, 이들 자료는 신장 기능 손실을 조절하는 바독솔론의 효능을 입증하는 것이라고 설명했다. 그러나 제프리스의 애널리스트들은 “FDA 내부에서도 ‘더 보수적인’ 심혈관 및 신장질환 담당 심사관들을 설득할 수 있을지는 불분명하다”고 지적했다. 

알포트증후군은 희귀 유전성 만성신장질환으로 신장 내 사구체기저막(glomerular basement membrane)의 주요 구성성분인 4형 콜라겐 유전자 돌연변이에 의해 발생한다. 이 질병은 점차 신장의 혈액 여과 능력을 저하시켜 종국에는 말기신부전증(end stage renal disease, ESRD)을 앓게 되며 만성 투석치료나 신장이식이 필요로 하는 상태에 이른다. 신장 기능의 점진적인 상실뿐만 아니라 난청과 잠재적인 시력 상실로 이어질 수도 있다. 

바독솔론은 3상 CARDINAL 임상에서 1차 및 2차 평가지표를 달성했지만 FDA 심사관들은 약물이 실제로 질병 진행을 감소시켰는지 여부에 의문을 제기했다. 심사팀은 6일 공개한 브리핑 문서에서 이 신약후보물질이 데이터 상 신장 기능 상실을 늦추거나 신장 기능 저하로 인한 축적 위험을 줄이는 데 효과적이지 않다고 밝혔다. 

이날 공청회에서 환자의 한 부모는 자문위원들에게 “인간적인 측면을 평가절하하지 말아달라”고 당부했다.  

리아타는 올해 2월 FDA에 신약승인신청 서류를 제출했다. 그에 앞서 리아타는 2020년 1월과 9월에 FDA와 만나 잠재적인 가속승인 가능성을 확인했다. 그러나 FDA는 3상 임상의 중간분석에 대해 ‘제안된 접근방식에 동의하지 않았다’고 지적했고 리아타는 가속승인 심사를 포기하고 정식승인 절차를 밟았다. 

리아타는 2010년 초 애브비와 총 8억달러 이상의 거래를 체결하고 개발권을 넘겼다. 그러나 2012년 임상데이터 모니터링 위원회가 임상 3상에서 바독솔론을 복용한 만성신장질환 환자의 심장 관련 부작용 비율이 증가한다고 밝혀 난관에 봉착했다. 리아타는 약물시험을 중단했으며 직원을 절반으로 줄이고 처음부터 다시 시작했다.

리아타는 애브비(AbbVie)가 보유하던 바독솔론메틸, 오마벨록솔론(omaveloxolone) 및 차세대 Nrf2 활성제에 대한 모든 권리를 되찾기 위해 파트너였던 애브비에 2019년말부터 2021년초까지 3억3000만달러를 지불했다. 

리아타는 애브비와의 9년간 파트너십을 종료한 지 한 달 후인 2019년 11월에 바독솔론메틸 관련 CARDINAL 연구의 1년차 데이터를 제출했다. 바독솔론은 2014년 이후 알포트증후군 이외에 여러 유형의 희귀 CKD에 대한 임상시험을 진행해왔다. 즉 우성 다낭성 신장질환(autosomal dominant polycystic kidney disease) 환자 550명을 대상으로 한 중추적 3상 임상시험과 말기 신장질환으로 진행될 유의미한 위험이 있는 70명의 CKD 환자를 대상으로 한 2상 연구가 이뤄지고 있다.