암을 유발하는 RAS-PI3K-AKT-mTOR 신호전달 캐스케이드에서 AKT를 억제하는 표적항암제는 비교적 최근에 연구됐고 아직 미국 식품의약국(FDA) 승인을 얻은 게 없다.  

세린/트레오닌 특이적 인산화효소(serine/threonine-specific protein kinases)인 AKT는 PI3K-AKT-mTOR 신호전달경로의 핵심 구성요소로 세포 성장, 증식, 자살(apoptosis), 전사. 당대사 등에서 중추적인 역할을 한다. 단백질키나제B(Protein kinase B, PKB)라고도 한다. 이 경로의 이탈(Deregulation, 비정상화)은 호르몬수용체 양성(HR+, 에스트로겐 및 프로게스테론 양성) 질환, HER2 증폭, 삼중음성유방암(TNBC, 에스트로겐+프로게스테론+HER2 모두 양성)을 포함한 유방암에서 흔하게 관찰된다.

이에 따라 AKT를 표적으로 하는 유방암 아형, 특히 기존 치료법에 내성이 있는 유방암에 대한 매력적인 치료 옵션으로 부각되고 있다. 

최근 연구되는 가장 대표적인 ATP 경쟁적 AKT억제제로는 로슈의 자회사인 제넨텍의 이파타서팁(ipatasertib, GDC0068)과 아스트라제네카(AZ)의 카피바서팁(capivasertib, 코드명 AZD5363)이 있다.  단독요법제 및 화학요법제 또는 호르몬억제제와 함께 투여하는 병용요법제가 이미 광범위한 적응증에서 각각 2상과 1상을 진행 중이다. HR+ 유방암 및 삼중음성유방암에서는 이미 3상을 진행 중이다.

AKT 억제에 대한 치료반응 및 내성을 예측하는 바이오마커 식별은 아직 충족할 만한 정도가 아니다. 다만 새로운 병용요법을 창출하기 위해 CDK4/6 억제제, 면역관문 억제제, PARP 억제제 등과 병용하는 임상시험이 현재 진행 중이다. 

AKT의 구분과 관련된 바이오마커들

AKT에는 3가지 이성체(isoform)인 AKT1, AKT2, AKT3 등 3가지가 존재한다. 높은 염기서열 상동성을 가진 서로 다른 유전자에 의해 암호화되고 보존된 단백질 구조를 나타낸다. AKT1 및 AKT2는 여기저기 산재한(ubiquitous distribution) 반면 AKT3는 신경세포에서 우세하게 발현된다. 

유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암에서 볼 수 있듯이 모든 이성체의 활성화는 종양 발달 및 진행과 관련될 수 있다. 암세포에서 AKT1은 증식과 성장에 관여하여 종양 개시를 촉진하고 세포자살을 억제한다. 반면 AKT2는 세포골격 역학(cytoskeleton dynamics)을 조절해 침습성과 전이를 촉진한다. 암에서 AKT3 과활성화는 ​​논란의 여지가 있지만 세포증식을 자극할 가능성이 있다고 추정된다. 

주요 AKT억제제 계열 신약후보물질의 분류와 임상 단계

ATP 경쟁적 억제제 중에서 카피바서팁과 이파타서팁은 각각 2017년과 2018년에 특정하지 않은 여러 종양에서 1상 단일요법제로 항암 활성징후와 유리한 안전성 프로필을 보여줬다. 두 화합물은 추가 개발로 옮겨졌으며 내분비요법제(호르몬제제), 화학요법제, 항-HER2 제제와 함께 유방암 환자에서 광범위하게 테스트됐다. 이밖에 ATP 경쟁적 억제제로는 글락소스미스클라인(GSK)의 아푸레서팁(Afuresertib, 코드명 GSK2110183), 유프로서팁(uprosertib, 코드명 GSK2141795), GSK690693 등이 있다. 

호르몬수용체 양성(HR+) 유방암의 최대 50%, 삼중음성유방암의 약 25%가 PI3K/AKT 경로 과활성화를 나타낸다. 주로 HR+ 종양의 PIK3CA 점 돌연변이 및 TNBC의 PTEN 결손에 의한 것이다. 

PTEN은 광범위한 종양억제 기능을 갖는 유전자로 결손될 경우 PI3K–AKT (phosphoinositide 3-kinase–RAC-alpha serine/threonine-protein kinase) 경로가 활성화돼 암을 일으키게 된다. 

이 경로는 또한 주로 PIK3CA 돌연변이로 인해 항 HER2 제제에 대한 내성 발달에 관여하는 인간표피성장인자수용체2(HER2)가 풍부한 유방암에서 이탈(비정상화)된다. 이런 생물학적 배경을 감안할 때 PI3K/AKT 경로를 표적으로 하는 유방암 치료제는 합리적인 전략으로 보인다. 그러나 mTOR억제제 및 PI3K억제제가 진행성 HR+ 유방암 환자의 치료를 위해 이미 승인되었지만 AKT억제제는 희망의 불씨만 키우고 있는 정도다. 

HR+/HER- 유방암에서 AKT억제제의 효과

PI3K/AKT/mTOR 경로의 과활성화는 발암성을 유발하는 동인이며 HR+ 유방암의 내분비요법제에 대한 내성을 초래한다. AKT는 HR+ 유방암의 약 7%에서만 변경되기 때문에 내분비요법제 또는 화학요법제와의 병용요법에서 이용될 수 있는 잠재적인 표적치료제가 될 수 있다. 

AKT억제제인 카피바서팁과 항에스트로겐 제제인 풀베스트란트(fulvestrant)는 HR+, AKT E17K 돌연변이, 전이성 유방암에서 수행된 1상 연구에서 치료 경험이 없는 여성(15명)과 풀베스트란트로 사전 치료한 여성(28명)에서 각각 20%와 36%의 객관적반응률(ORR)을 보였다. 

이와 비슷하게 MK-2206은 ER+, HER2- 전이성 유방암에서 풀베스트란트 또는 아나스트로졸(anastrozole) 또는 풀베스트란트+아나스트로졸과 병용했다. 31명 환자의 15.4%였으며 PIK3CA 돌연변이 상태와 치료반응과의 상관관계는 없었다. 

카피바서팁과 풀베스트란트 병용요법은 아로마타제 억제제(aromatase inhibitor, AI) 투여 이후 또는 진행 중인 HR+/HER2- 폐경 후 진행성 재발성 유방암 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 위약대조 방식의 2상 임상(FAKTION)에서 추가로 조사됐다. 무진행생존기간(PFS)이 1차 평가지표로 등록된 140명의 환자 중 69명은 카피바서팁+풀베스트란트를, 71명은 위약+풀베스트란트를 투여받았다. 전자는 PFS 중앙값이 10.3개월, 후자는 4.8개월로 5.5개월이 통계적으로 유의하게 증가했다. 그러나 PI3K/PTEN 변이 종양(엑손 9 또는 20 PIK3CA 돌연변이, 면역조직화학(IHC)적으로 PTEN 결손)에서는 동일한 이점이 관찰되지 않았다.

카피바서팁+풀베스트란트를 병용하는 대규모 무작위 확정적 3상 CAPItello-291 임상시험은 AI 기반 요법 실패 후 HR+/HER- 전이성 유방암 환자를 대상으로 진행 중이다. 

이파타서팁+풀베스트란트에 대한 또 다른 3상 무작위, 위약대조 시험이 진행 중이며 AI 및 사이클린 의존성 키나제 4/6(CDK4/6) 억제제를 사용한 1차 요법 후 진행되는 전이성 HR+/HER- 유방암에서 평가 중이다. 

초기 단계의 HR+ 유방암에서 AKT억제제와 내분비요법제의 병용은 여전히 효과 입증에 미진한 게 사실이다. MK-2206과 아나스트로졸 병용요법은 2~3기 HR+/HER2- PIK3CA 돌연변이 유방암 환자 16명에게 신보조요법제의 하나로 투여한 결과 완전반응이 관찰되지 않았으며 연구는 무익한 것으로 종료됐다. 

AKT억제제+화학요법제 병용요법의 하나로 HR 양성 전이성 유방암 환자에게 카피바서팁+파클리탁셀(paclitaxel)을 매주 투여한 BEECH 1b/2상 임상에서 PIK3CA 변이를 가진 경우 1차 평가지표인 무진행생존기간(PFS)은 각각 10.9개월, 10.8개월로 별반 차이가 나지 않았다.  

또 진행 중인 3상 다중 코호트 시험(IPATunity130)은 PI3K/AKT1/PTEN 변이 전이성 유방암 환자를 무작위 배정해 이파타서팁+파클리탁셀과 위약+파클리탁셀을 비교했다. 내분비요법에 적합하지 않은 HR+/HER2 환자를 등록한 코호트B 소속 환자를 2대1로 무작위 배정한 결과 1차 평가지표인 ㅔPFS는 대한 결과가 최근에 보고되었습니다. 222명의 환자가 이 코호트에 포함되었으며 2:1로 무작위 배정되었습니다. 1차 평가변수인 무진행생존(PFS) 중앙값은 9.3개월로 동일했다. 전체생존기간(OS) 데이터는 아직 도출되지 않았다.

MK-2206은 표준치료인 수술 전 신보조요법제의 하나로 투여한 무작위 2상 I-SPY2 임상에서 병리학적 완전반응(pCR)을 달성할 것으로 추정되는 확률이 HR+/HER2- 하위집단에서 실험군과 대조군이 각각 17% 대 13%로 큰 차이가 없었다. 

TNBC에서 AKT억제제의 효과

전임상시험 결과 AKT억제제는 TNBC에서 화학항암제의 민감성을 증가시켜 화학요법제로 인한 저항성을 극복할 수 있을 것으로 예상됐다. 

이에 카피바서팁+파클리탁셀, 이파타서팁+파클리탁셀의 병용요법을 진행성 TNBC의 1차 치료제로서 매주 투여한 PAKT, LOTUS 임상시험을 진행했다.

PAKT 임상에서 카피바서팁 병용군(70명)은 위약 병용군(70명) 대비 치료의도집단의 무진행생존기간이 5.9개월 대 4.2개월로 유의미하게 실험군이 더 길었다. 그러나 PIK3CA/AKT1/PTEN 돌연변이 하위집단에서는 이 수치가  9.3개월 대 3.7개월로 격차가 더 벌어졌다. 

중앙값 40개월의 추적관찰 후 업데이트된 결과는 PIK3CA/AKT/PTEN에 관계없이 카피바서팁 병용군이 전체생존기간 중앙값은 19.1개월로 위약 병용군의 13.5개월보다 길었다. 이 요법의 유효성을 추가로 입증하기 위해 2020년 5월에 진행성 TNBC에 대한 1차 치료제로서 평가하는 CAPItello290 임상이 시작됐다. 

PAKT 임상결과는 이전에 진행성 유방암에 대한 치료를 받지 않은 124명의 TNBC 환자를 대상으로 이파타서팁+파클리탁셀을 위약+파클리탁셀과 비교한 LOTUS 임상결과의 거의 일치한다.

전체 환자(124명) 중 치료의도군의 PFS 중앙값은 6.2개월 대 4.9개월로 차이가 났다. 이 중 면역조직화학적으로 저 PTEN 환자군(48명)은 6.2개월 대 3.7개월도 격차가 더 났다. 

이파타서팁 병용요법의 이점은 PIK3CA/AKT/PTEN 변이 집단(42명)에서 더 두드러졌다. 이 집단에서 PFS 중앙값은 9.0개월 대 4.9개월로 차이가 났다. 

연장된 추적조사 후에 수행된 최종 분석에서 전체 환자의 전체생존기간은 각각 25.8개월 대 16.9개월로 차이가 났다. 이는 PTEN 발현 및 PIK3CA/AKT/PTEN 돌연변이 여부와 관계없이 수치적으로 생존 이점이 관찰됐다. 

이파타서팁과 파클리탁셀의 병용요법은 이전에 치료를 받지 않은 진행성 PIK3CA/AKT/PTEN 변이 TNBC 환자를 대상으로 한 확증적 3상 무작위 IPATunity130 임상시험의 코호트A 추가 임상이 현재 진행 중이다. 3상의 1차 분석 데이터는 이파타서팁 병용군과 위약 병용군이 각각 PFS 중앙값 7.4개월 대 6.1개월로 유의미한 차이를 입증하지 못했고 OS 결과는 아직 도출되지 않았다. 또 전이성 TNBC 환자에서 이파타서팁(ipatasertib)과 비 탁산(파클리탁셀이 속한 계열) 기반 화학요법제의 병용요법이 현재 2상 PATHFINDER 임상을 진행 중이다.

초기 TNBC에서 AKT억제제의 사용을 평가하는 무작위 2상 FAIRLANE 임상은 12주간 선행 보조요법으로 이파타서팁+파클리탁셀을 위약+파클리탁셀과 비교했다. 공통 1차 평가지표는 면역조직화학에 의해 정의된 전체 환자(151명) 및 저 PTEN 환자군(이 중 35명)에 대한 병리학적 완전반응 달성 비율이었다. 전체 모집단에서 pCR은 이파타서팁 병용군은 17%, 위약 병용군은 13%로 나타났다. 저 PTEN 환자군에서도 16% 대 13%로 유사했다. 2차 평가지표인 자기공명영상(MRI)로 평가된 치료반응률은 저 PTEN 환자군에서 이파타서팁 병용군보다 수치적으로 더 우수했다. 

HER2+ 유방암에서 AKT억제제의 효과

PI3K 경로에서는 주로 PIK3CA 돌연변이 또는 PTEN 결손의 결과로 HER2가 풍부한 유방암이 최대 50%에서 나타난다. 이 경로의 과활성화는 HER2 표적 요법제에 대한 1차적 및 습득된 내성 발달을 초래한다. 따라서 HER2 양성 유방암에서 AKT를 표적으로 치료는 여러 임상시험 가운데 생물학적 근거가 높다. 

초기 연구에서는 HER2가 풍부한 유방암 등 여러 종양에서 HER2 표적항암제인 트라스투주맙(trastuzumab) 또는 EGFR/HER1 및 HER2 수용체 차단제인 라파티닙(lapatinib)을 MK-2206과 병용하는 요법을 테스트했다. 

MK-2206+트라스투주맙 병용요법은 HER2 양성 진행성 유방 및 위식도암에서  수행된 1상 시험에서 효능에 대한 예비 신호를 보여줬다. 등록된 27명의 유방암 환자는 모두 이전에 트라스투주맙으로 치료받았던 사람이었으며 1명의 완전반응과 1명의 부분반응이 나타났다. 또 다른 1b상 시험은 12명의 유방암 환자를 포함한 HER2+ 고형종양 환자를 등록하여 MK-2206+트라스투주맙+파클리탁셀(매주 투여) 병용요법을 평가했다. 3명의 완전반응과 9명의 부분반응 등 HER2+ 유방암에서 75%라는 놀라운 ORR을 보였다. 

반면 8명의 HER2 양성 BC 환자를 등록한 MK-2206+라파티닙 1상 임상에서는 객관적인 치료반응이 나타나지 않았고 2명의 환자만이 6개월 이상 안정질병(SD)를 경험했다. 

탁산 기반 화학요법 후 트라스투주맙+퍼투주맙(pertuzumab)을 사용한 표준 1차 유지관리요법에 이파타서팁을 추가하는 것은 HER2+/PIK3CA 돌연변이 진행성 BC 환자를 대상으로 한 단일군 1b상 임상(SOLTI-1507/IPATHER)에서 평가 중이다. 이파타서팁의 최대 허용 용량(1차 평가지표)을 확인하는 동시에 이 요법의 잠재적 효능에 대한 예비 데이터를가 나올 것으로 기대하고 있다. 

무작위 2상 I-SPY2 플랫폼 임상은 2~3기 유방암 환자에서 MK-2206과 수술 전 표준요법의 병용을 평가했다. 전체적으로 44명의 환자가 HER2 양성이어서 이 중 34명은 실험군, 10명은 대조군에 배정됐다. 적응형 베이지안 연구 설계 (adaptive Bayesian study design)에 따르면 표준요법에 MK-2206을 추가함으로써 pCR을 얻을 사후 확률은 48% 대 29%로 높았다. 특히 HR 음성/HER2 양성 집단에서는 62% 대 35%로 더 좋았다.