암을 유발하는 신호전달 캐스케이드(RAS-RAF-MEK-ERK)에서 RAS와 RAF(주로 BRAF) 발암 유전자를 억제하는 표적항암제는 각각 대장암과 비소세포폐암(NSCLC)에서 상당한 역할을 하고 있다. 그러나 MEK 억제제는 상대적으로 덜 연구돼 있다.   

BRAF 돌연변이를 지닌 흑색종 환자에서 BRAF 억제제 및 MEK 억제제를 병용요법 다수가 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 그러나 비소세포폐암(NSCLC)에서는 노바티스의 MEK 억제제인 ‘매큐셀정’(Meqsel 또는 Mekinist, 성분명 트라메티닙, trametinib)과 같은 회사의 BRAF억제제인 ‘라핀나캡슐’(Rafinlar 또는 Tafinlar  성분명 다브라페닙, dabrafenib) 병용요법만이 BRAF V600E 돌연변이 NSCLC 환자의 치료에 유일하게 승인됐다. 

최근에는 MEK 억제제와 화학요법, 면역관문억제제, 표피성장인자수용체-티로신키나제억제제(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI), BRAF억제제 등과의 병용요법으로 NSCLC에서 임상적 효능을 향상시키고 약물 내성 발생을 지연시키는 데 매우 유의미한 임상평가 결과가 나오고 있다. MEK 억제제의 쓰임새 중 폐암을 중심으로 최근 약물동향을 리뷰해본다. 

NSCLC는 폐암의 약 80~85%를 차지하며 초기 진단시 국소진행성 또는 전이성인 경우가 환자의 70%가량이다. 이를 다스리는 바이오마커는 주로 EGFR, 역형성 림프종 키나제(anaplastic lymphoma kinase, ALK) 유전자 및 ROS원종양유전자1(ROS proto-oncogene1, ROS1, 돌연변이나 과발현을 통해 발암성 유전자로 변환될 수 있는 게 원종양유전자)의 재배열로서 강력한 예측성을 가진다.

이에 못잖게 RAS-RAF-MEK-ERK도 비소세포폐암의 종양 형성과 관련이 있다. 현재 NSCLC 환자에서 BRAF 돌연변이의 유병률은 3~5%이며, 이 중 BRAF V600E 돌연변이가 약 50%를 차지한다. 

KRAS 돌연변이의 유병률은 폐 선암종을 가진 서구 및 아시아 인구에서 각각 25% 이하 및 15%이하다. 효과적일 것으로 기대되던 KRAS 표적치료제의 도전은 실망스럽게 귀결됐지만 MEK 억제제와 기타 표적치료제는 아직은 효과를 적극적으로 탐색 중이다. 

지금까지 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 MEK 억제제는  노바티스의 ‘매큐셀정’(Meqsel 또는 Mekinist, 성분명 트라메티닙, trametinib, 코드명 GSK1120212, JTP-74057), 화이자(어레이바이오파마)의 ‘멕토비’(Mektovi, 성분명 비니메티닙, binimetinib, 국내 미시판, 코드명 MEK162, ARRY-438162), 아스트라제네카의 ‘코셀루고캡슐’(Koselugo 성분명 selumetinib 셀루메티닙, 코드명 AZD6244, ARRY-142886), 엑셀리시스 및 로슈(제넨텍)의 ‘코텔릭정’(Cotellic 성분명 코비메티닙, cobimetinib, 코드명 GDC-0973, XL518) 등이 있다. 이들 표적치료제는 전부 경구, 알로스테릭(allosteric), 선택적, ATP 비경쟁적 MEK1/2 억제제다. 다른 표적에 대한 교차 억제를 생성하기 쉽지 않다. 

MEK 단백질의 구조와 기능

MEK 단백질은 ERK1 및 ERK2의 활성화 루프에서 세린/트레오닌 및 티로신 잔기를 선택적으로 인산화하는 이중 특이성 타이로신/트레오닌 단백질 키나제로서 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제(mitogen-activated protein kinase kinase, MAPKK)에 속한다. 

MEK 단백질은 7개의 다른 유전자에 의해 코딩되며, 그 중 MEK1 및 MEK2가 중요하다. MEK1 유전자는 인간 염색체 15q22.31에, MEK2 유전자는 염색체 9q13.3에 존재한다. 

MEK1/2 단백질에는 코어 단백질 키나제 도메인, N-말단 도메인(약 80개 아미노산), 이보다 더 짧은 C-말단 도메인(30개 아미노산 이내)  등 3개의 주요 도메인이 있다.

단백질 키나제 도메인은 ATP 결합 사이트와 촉매 영역을 포함한다. ATP 결합 부위 근처의 포켓 구조는 MEK 분자를 비활성 상태로 변경할 수 있는 소분자 표적치료제에게 이상적인 타깃이다. 

N-말단 도메인은 ERK 기질에 결합하는 D-도메인(도킹 부위)을 포함해 신호 전달에서 조절 역할을 한다. 추가적으로 미토겐 활성화 단백질 키나제( mitogen-activated protein kinase, MAPK)는 자극되지 않은 세포에서 MAPKK의 N-말단 1-32 잔기와 특이적으로 결합해 세포질에 자리잡는다. C-말단 영역은 MAPK 신호전달 경로의 업스트림 장치에 대한 중요한 결합 부위인 다목적 도킹(domain for versatile docking, DVD)을 위한 도메인을 포함한다. 

MEK의 분자경로와 MEK 억제제

MEK는 RAS/RAF/MEK/ERK 신호전달경로 중 하나로 세포의 증식, 분화, 세포자살, 스트레스 대응 등을 고도로 조절한다. 다단계 인산화를 통해 세포 외부에서 핵으로 유사분열 신호를 전달한다. 종양세포에서 특정 성장인자는 세포 표면의 막관통 수용체와 결합해 세포에서 RAS 구아노신삼인산(GTP) 결합 단백질을 증가시킨다. 이로써 RAS가 활성화되면 세포의 원형질막은 다운스트림 분자인 RAF 키나제를 분비 및 활성화하고 일련의 단백질 키나제를 자극해 RAS/RAF/MEK/ERK 신호전달경로를 형성한다. 

MEK억제제는 크게 보면 티로신 키나제 억제제의 하나다. MAPKK의  MEK1 그리고/또는 MEK2, 일부 암에서 종종 과민성을 보이는 MAPK/ERK 경로에 영향을 미쳐 BRAF 돌연변이 흑색종, KRAS /BRAF 돌연변이 결장직장암을 치료할 수 있다. 비소세포폐암의 BRAF V600E 변이를 눌러 이를 치료할 수도 있다. 

NSCLC 환자에서 MEK 억제제 단독요법의 효과

초기 2상 연구에서 아스트라제네카의 코셀루고를 NSCLC 환자의 2차 또는 3차 치료제로 릴리의 세포독성 화학항암제인 ‘알림타주’(Alimta  성분명 페메트렉시드, pemetrexed)와 비교했다. 84명의 환자가 등록된 가운데 객관적반응률은 각각 5%와 4.5%로 별 차이가 없었다. 그러나 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 90일 대 67일로 코셀루고가 앞섰다. 심각한 부작용 발생률은 6.8% 대 2.5%로 코셀루고가 더 흔하게 나타났다. 가장 빈번한 독성은 코셀루고의 경우 여드름형성(acneiform, 43%), 설사(30 %), 메스꺼움(18%), 구토(18%) 등이었다. 

스프링웍스테라퓨틱스(Spring Works Therapeutics)의 MEK1/2 억제제인 미르다메티닙(PD-0325901)는 단일요법으로 단일군에 대한 2상 임상이 진행됐다. 34명의 환자 중 13명(스케줄A)에겐 간헐적으로 투여됐고(3주 투여, 1주 휴식), 21명(스케줄B)에겐 조정된 스케줄(3주 동안 5일 투여, 2일 휴식, 1주 휴식)대로 투여됐다. 모두 객관적인 치료반응은 관찰되지 않았고 7명의 환자에서 안정적질병(SD)가 관찰됐다. 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 1.8개월, 전체생존 기간(OS)은 7.8개월)이었습니다. 가장 흔한 치료 관련 독성(스케줄A/스케줄B)은 설사(54%/76%), 피로(31%/48%), 발진(46%/33%), 구토(38%/33%), 메스꺼움(38%/29%) 등이었다.

또 다른 2상 연구에서는 KRAS 돌연변이 NSCLC 환자를 대상으로 매큐셀(트라메티닙)과 세포독성 항암제인 도세탁셀(docetaxel)의 안전성과 유효성을 평가했다. 129명이 등록된 이 임상에서 무진행생존기간 중앙값은 12주 대 11주로 별 차이가 없었다. 전체생존기간 중앙값은 중앙값은 8개월 대 미달로 도세탁셀이 다소 나았다. 부분반응(PR)은 12% 대 12%로 대등했다. 가장 빈번한 3등급 이상의 독성은 트라메티닙의 경우 고혈압(9%), 발진(9%), 설사(5%), 패혈증(5%), 무력증(5%) 등이었고 도세탁셀은 호중구감소증(35%)이었습니다. 트라메티닙은 치료 관련 사망 1건이었고 도세탁셀은 없었다.

초기 2상 바구니임상(basket trial)은 분자 프로파일링을 시행한 NSCLC 환자를 대상으로 코셀루고(셀루메티닙)의 효능을 평가했다. 110명의 환자가 KRAS 돌연변이(24.9%), BRAF 돌연변이(2%), HRAS 및 NRAS 돌연변이(0.7%)를 갖고 있었다. 이 중 RAS/RAF 돌연변이를 가진 10명의 환자가 코셀루고 투여군에 배정됐고 9명의 환자가 코셀루고 단독요법으로 1차평가지표를 충족하지 못했다. 오직 한 명만이 부분반응(PR)을 보여 객관적반응률(ORR)은 11%로 산출됐다. PFS 중앙값은 2.3개월, OS 중앙값 6.5개월이었다. 이런 2상 연구결과는 단독요법에서 코셀루고가 화학요법제 대비 NSCLC 환자에게 좋지 않은 유효성과 더 많은 독성을 나타내는 것으로 보인다. 

NSCLC 환자를 위한 BRAF 억제제 + MEK 억제제 병용요법의 효과

BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용은 현재까지 NSCLC 환자에서 효과적인 것으로 입증됐다. 초기 2상 임상에서 이전에 치료를 받은 BRAF V600E 돌연변이 NSCLC 환자 57명에게 BRAF 억제제인 다브라페닙(라핀나)과 트라메티닙(매큐셀)을 병용투여한 결과 ORR은 63.2%, PFS 중앙값은 9.7개월, 반응지속 기간(DOR) 중앙값은 9.0개월이었다. 3/4등급의 심한 이상반응은 호중구감소증(9%), 저나트륨혈증(7%), 빈혈(5%)이었다. 

또한 동일한 연구팀은 이전에 치료를 받은 적이 없는 BRAF V600E 돌연변이 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 다브라페닙 및 트라메티닙 치료의 효능과 안전성을 평가하기 위한 또 다른 2상 연구를 진행했다. 이 연구엔 36명의 환자가 등록됐고 1차 치료제로서 이들 병용요법제가 투여됐다. ORR은 64%, DOR 중앙값은 10.4개월, PFS 중앙값은 10.9개월이었다. 3등급 또는 4등급 이상반응은 발열(11%), 간염증효소(ALT) 수치 증가(11%), 고혈압(11%), 구토(8%) 등이었다. 

NCI-MATCH Trial Subprotocol H 임상에선 5명의 폐선암종 환자를 포함한 고형종양 환자에서 다브라페닙 및 트라메티닙 병용요법을 평가한 결과 1명의 환자는 32.5개월까지 무진행 상태를 보였다. 평가할 수 없는 것으로 간주된 1명의 환자는 측정된 병변의 합계가 81% 감소했고 12.7개월의 PFS를 가졌다. 3명의 환자는 선택적 BRAF 억제제를 조사하기 위해 15.6개월, 6.6개월, 3.6개월 동안 안정병변(SD)을 가졌다. 

이같은 임상 데이터는 MEK 억제제 및 BRAF 억제제가 치료되지 않은 또는 치료를 받았던 BRAF V600E 돌연변이 전이성 NSCLC에서 유효성을 보여줬다. 이는 의사가 1차치료제 투여 또는 화학요법 이후에 이들 표적치료제 요법을 선택함으로써 환자를 유연하게 치료할 수 있는 전략을 제공할 수 있음을 시사한다.