전설적인 미국 메이저리그 야구선수인 뉴욕 양키스의 1루수이자 전설적 4번 타자인 루 게릭(Lou Gehrig 1903~1941)과 천재 물리학자  물리학자인 스티븐 호킹(Stephen Hawking 1942~2018)이 걸려 유명해진 근위축성측삭경화증(筋萎縮性側索硬化症 amyotrophic lateral sclerosis, ALS)은 뇌와 척수에서 운동뉴런이 죽어 근육 무력증, 사지 마비, 호흡 부전, 언어장애 등으로 결국엔 조기 사망으로 이어지는 치명적 희귀질환이다.  

루게릭병의 원인은 정확히 밝혀지지 않았지만 외상·세균·바이러스·원충·기생충·가공음식·유해화학성분·중금속·농약·약물 등이 발병 원인일 것으로 추정되며 극히 드물게 부모로부터 유전되는 경우도 있다. 전적으로 유전성 질환이지만 오히려 치료가 쉬울 수도 있지만 반드시 그런 것도 아니다. 

발병 후 5년 내 사망률 65~75% … 운 좋은 10%만 10년 이상 생존

전 세계적으로 ALS의 발병률은 연간 5만명 중 약 1명 꼴이다. 이는 연간 약 5760~6400명의 신규 진단 환자가 발생함을 의미한다. 일반적으로 50~70세에 진단된다. ALS은 대부분 원인 없이 산발적으로 발생하지만 약 8~10%는 유전(가족력)에 따른 것이다.  

통계에 따르면 3년 이상 생존할 확률은 약 50%, 5년 내 사망률이 65~75%, 10년 내 사망률이 90%에 달하는 불치병이다. 다만 약 10% 정도는 운 좋게 10년 이상 장기 생존하기도 한다. 

ALS는 1880년에 윌리엄(William Osler) 경이 미국 버몬트주의 파(Farr)씨 일가에서 우세하게 유전되는 ALS 형태가 존재함을 파악했고 1세기가 조금 넘은 1993년에 가족성 ALS와 관련된 첫 번째 유전자인 SOD1 유전자가 확인됐다. 이후 10여개의 가족성 ALS/운동뉴런질환과 관련된 유전자가 파악됐다.

1994년 SOD1 유전자의 발견은 ALS에 대한 최초의 동물모델인 형질전환 SOD1 마우스의 확립(엔지니어링)으로 이어져 발병 기전을 이해하고 신약후보물질을 테스트하는 데 유용하게 쓰였다. 

현재 루게릭병 치료제로 미국 식품의약국(FDA)이 정식 승인한 것은 두 가지 약물밖에 없다. 질병의 진행을 늦추는 정도의 효능에 그치고 있다. 1995년 첫 승인된 약물은 사노피 젠자임의 ‘리루텍정’(Rilutek 성분명 릴루졸 Riluzole)이었다. 리루텍은 글루타메이트의 방출을 차단함으로써 작용하며 너무 많은 양의 글루타메이트가 운동신경세포를 손상시키는 것을 방어한다. 환영할 만한 발전이었지만 생존기간을 2~3개월 연장하는 이점을 제공하는 데 그치고 있다.

다음으로 2017년에 허가받은 ‘라디컷주’(Radicut 성분명 에다라본 Edaravone, 미국 브랜드명은 라디카바 Radicava, 코드명 MCI-186)였다. 일본 미쓰비시다나베제약(Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation)이 개발한 이 약은 2015년 일본과 한국에서 먼저 승인받았고 2016년에 FDA 희귀의약품 지정, 유럽의약품청(EMA) 승인, 2017년 FDA 정식 승인을 취득했다.

에다라본은 하루 한 번 주사로 루게릭병의 발병 원인 중 하나인 자유라디칼(유해활성산소 등)을 제거한다. 자유라디칼에 의한 산화 스트레스 손상을 억제하는 효과가 있다. 이러한 효과를 활용해 일본에서는 2001년 4월 뇌경색 급성기 치료제로 허가를 받은 후 2015년 루게릭병 치료제로 추가 적응증을 획득했다.

에다라본은 3상 임상에서 가사‧노동이 가능한 ALS 환자, 가사노동은 어렵지만 일상생활에서 자립할 수 있는 환자, 강제폐활량 80% 이상의 환자 등을 대상으로 일상생활 기능의 평가척도인 근위축성측삭경화증기능평가척도(Revised ALS Functional Rating Scale, ALSFRS-R) 점수의 투여 전후 변화량을 비교했다. 그 결과 위약군과 유의한 효과(6개월 후 점수 차: 2.49±0.76, p=0.0013)를 보였다. ALSFRS-R은 12개 범주에 걸친 점수를 더한 48점 만점 기준이며, 점수가 높을수록 기능이 원활함을 의미하며 1점 차이도 실제 기능에선 큰 차이를 보인다. 

미쓰비시다나베파마코리아 관계자는 “라디컷을 24주(6개월) 투여했더니 ALS에 의한 기능장애 진행을 2개월가량 늦췄다”며 “특별한 부작용은 없었다”고 말했다. 이어 “리루졸은 나온 지 25년이 넘은 굉장히 오래된 성분”이라며 “라디컷은 리루졸의 협소한 용도를 넓혀줄 새로운 치료 옵션”이라고 주장했다.

하지만 에다라본은 정맥주사제로 한 달(4주) 중 2주간 매일 1시간씩 2앰플(앰플 당 30mg)을 투여해야 한다.  경구용인 리루졸보다 투여 부담이 크다. 약값도 비급여라 매우 비싸다. 리루텍은 하루에 2정(100mg)을 복용하며 정당 국내 보험약가는 4499원이다. 반면 에다라본은 국내 실제 치료비가 병원마다 책정하기 나름이어서 제각각이다. 미국에선 한 앰플에 1000달러씩 연간 14만6000달러가 든다고 알려져 있다. 이에 미쓰비시다나베는 2020년에 투여에 대한 거부감 및 비용 부담 절감을 위해 에다라본 경구 현탁액 제형(MT-1186)의 효과를 평가하는 3상 임상시험을 시작한다고 발표했다. 그러나 에다라본은 리루졸과 마찬가지로 ALS를 멈추거나 치료하지는 못하며 초기 ALS 환자에서 진행을 완만하게 늦춘다. 그게 한계다.

새로 나올 신약 

결국 루게릭병 환자라면 기존 약보다 새로 등장할 신약에 관심이 집중될 수밖에 없다. 

바이오젠의 ‘토퍼센’ 

바이오젠은 미국 캘리포니아주 산디에이고 북쪽 칼스바드(Carlsbad) 소재 아이오니스파마(Ionis Pharma)로부터 2018년 12월에 라이선스를 사들인 ALS 유전자치료제 신약후보인 토퍼센(tofersen, BIIB067)과 BIIB078(IONIS-C9Rx)이 있다. 

토퍼센은 SOD1 단백질 합성을 감소시키기 위해 SOD1(superoxide dismutase 1) mRNA와 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오티드(Antisense Oligonucleotide, ASO)다. BIIB078는 C9orF72 유전자의 돌연변이를 목표로 하며 역시 아이오니스와 제휴해 얻은 ASO로서 올해 9월 1상이 완료될 예정이다. 또 단백질 엑스포틴 1(XPO1)을 차단하는  BIIB100도 보유하고 있다. 바이오젠은 이들을 포함, 총 12개 이상의 ALS 후보들을 탐색 중이다. 다른 ALS 약물 개발업체처럼 바이오젠도 2013년 소분자 약물인 덱스프라미펙솔(dexpramipexole)의 3상 연구에 실패하는 쓴맛을 봤다. 

다국가, 위약 대조, 중추적 1/2/3상 임상시험인 VALOR는 SOD1 돌연변이가 있는 가족성 ALS가 있는 성인 178명을 대상으로 토퍼센을 평가하고 있다. 이 치료제는 척추관에 직접 주입되어 SOD1 mRNA에 결합하여 단백질 생성을 억제한다. 변이 SOD1 단백질 수준을 감소시킴으로써 ALS의 진행을 늦출 수 있다는 가설 아래 임상이 진행 중이다.

SOD1 유전자는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase)라는 효소를 암호화한다. 일반적으로 이 효소는 세포 대사 중에 생성되는 과산화물 라디칼을 분해한다. 그러나 ALS에서 생긴 SOD1 돌연변이는 독성 산소 분자가 지속됨에 따라 잘못 접힌 SOD1 단백질을 생성하여 운동뉴런의 죽음을 초래할 수 있다.

작년 7월 9일에 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM)에 공개된 1/2상 데이터는 토퍼센이 뇌와 척수를 둘러싸고 있는 뇌척수액(CSF)에서 SOD1 수준을 상당히 감소시키는 것으로 나타났다.

바이오젠과 아이오니스는 2021년 4월 27일 신약승인 신청서 제출에 앞서 질병 진행이 가장 빨라 죽음이 다가오는 사람들에게 접근성을 높이기 위해 긴급환자에 조기사용을 허용하는 접근 프로그램을 제공한다고 밝혔다. 앞서 웹사이트 ‘change.org’에는 토퍼센을 죽기 전에 사용하게 해 달라는 요청이 쇄도했지만 바이오젠은 윤리적 문제 등 여러 가지 이유로 거부하다가 결국 조기 접근 프로그램(EAP)을 허락했다. EAP는 7월 중순에 시작될 예정이며, 현재 후기 단계 연구의 위약군 참여자는 공정성을 위해 토퍼센 치료군으로 전환할 수 있다.

VALOR 임상의 최종 데이터는 올해 말에 나올 것으로 예상된다. 바이오젠은 토퍼센이 안전하고 효과적이라고 판단되면 FDA에 승인을 요청할 계획이다. 바이오젠은 3상 연구 결과 토퍼센이 안전하고 효과적이며 추가 연구가 필요하지 않은 경우 광범위한 SOD1-ALS 인구를 대상으로 EAP의 2부 임상연구를 시작할 계획이다. 

그러나 토퍼센은 유전적 원인이 아닌 루게릭병이나 유전적이더라도 SOD1 변이 양성이 아니면 의미가 없다. 토퍼센이 커버할 수 있는 루게릭병 환자는 많아야 전체의 2~5% 정도일 것으로 추산된다. ALS 발병의 5%~10%만 유전되고, 이 중 SOD1 변이는 15%~20%를 차지하고 있다.

ALS의 유전적 요인은 다양하다. 예컨대 2006년에 단백질 TDP-43 응집은  ALS와 전두측두엽치매(FTD) 모두에서 관찰되며 같은 질병 스펙트럼임을 확인시켜줬다. 2008년에 TDP-43을 코딩하는 유전자인 TARDBP의 돌연변이가 가족성 ALS의 원인이라는 게 규명됐고 2014년에는 ALS의 95%가 TDP-43 응집을 보여 핵의 기능적 단백질 손실을 유발하는 것으로 파악됐다.

또 2011년에는 C9ORF72 유전자 결함이 ALS 환자와 FTD 환자에게 공통적으로 존재한다는 게 밝혀지는 등 루게릭병의 유전자치료에는 아직도 풀려야 할 기본적 물음이 산재해 있다. 

아미릭스의 ‘AMX0035’

미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 아미릭스파마슈티컬(Amylyx Pharmaceuticals)의 근위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS, 일명 루게릭병) 치료 신약후보인 ‘AMX0035’도 토퍼센과 마찬가지로 임상시험에서 효능이 좋아 환자단체들이 FDA에 조기승인하라고 청원할 정도로 유망한 신약후보다. 

AMX0035는 필수 단백질을 세포 안에 올바르게 삽입하는 소포체(endoplasmic reticulum, ER) 증강제인 소듐 페닐부티레이트(Sodium Phenylbutyrate)와 뉴런의 에너지를 생산하는 미토콘드리아를 보호하는 타우루소디올(Taurusodiol)의 복합제다.

작년 9월에 발표된 2/3상 임상 결과 6개월에 걸쳐 AMX0035를 복용한 환자들은 걷고, 옷을 입고, 먹는 일상능력을 측정하는 지표인 ALSFRS-R의 점수 감소폭이 위약 대비 낮은 결과를 보였다.

임상 결과 AMX0035 복용군은 매월 1.24포인트를 잃는데 비해 위약군은 1.66포인트를 잃었으며 이는 24개월 이후 2.32포인트 차이로 이어졌다. 이 결과는 NEJM에 게재됐다.

아미릭스의 공동 창업자이자 공동 CEO인 저스틴 클리(Justin Klee)는 “ALSFRS-R의 항목들을 보면 왜 1점만 떨어져도 일상에서 큰 기능 차이를 보이는지 알 수 있다”며 “예를 들어 언어구사 능력을 보면 불편이 있어도 말을 할 수 있는 수준에서 아예 말을 할 수 없는 수준으로 기능이 빠르게 떨어지거나, 식사 능력은 (씹고 소화시키기 어려워) 음식의 종류를 바꾸는 수준에서 튜브로 영양분을 공급해야 할 정도로 악화되는 기능의 격차가 매우 크다”고 피력했다.

AMX0035 효과는 기준의 모든 범주에서 나타나 모든 신경계에 작동한다고 입증했지만 특히 제일 민감한 범주는 소근육 운동로 가장 효과가 큰 것으로 나타났다. 이밖에 환자들의 폐 기능과 근력의 감소 속도를 낮춰 병원 입원 횟수를 줄이는 것으로 분석됐다. 위약과 비교하면 심각한 부작용 빈도는 낮았으며 안전성은 대등했다.

이같이 고무적인 연구결과에 미국 루게릭병협회(ALS) 등 관련 환자단체는 작년 9월 FDA가 이 약이 모든 루게릭병 환자들의 치료 옵션으로 긴급히 사용할 수 있게 해달라고 탄원서를 제출했다. 현재도 왜 미국이 캐나다나 유럽연합(EU)보다 승인 속도가 느리냐는 불만이 들끓고 있다. 

FDA는 임상기간이 짧아 안전성을 리뷰하기 곤란하고 약리기전이 불투명하기 때문에 입증된 바이오마커가 없어 가시화된 지표가 부족하다며 보완 임상을 요구하고 있다. 이에 환자단체는 바이오젠의 알츠하이머병 치매 신약인 ‘애듀헬름’(Aduhelm 성분명 아두카누맙 aducanumab)은 유효성 근거가 부족한데도 알츠하이머병은 충족되지 않은 의학적 수요가 있고 약의 혜택에 대해 약간의 불확실성이 있음에도 불구하고 임상적 혜택이 기대되는 심각한 질병이라는 이유로 가속승인을 내주더니 이와 비슷한 어쩌면 생명에 더 큰 위협을 주는 ALS 신약승인에는 이런 원칙을 적용하지 않느냐며 계속해서 FDA를 두들기고 있다. 특히 수명연장이라는 1차 평가지표를 충족했고 안전성 데이터도 강력하다고 주장하고 있다. 

AMX0035는 알츠하이머병 환자들과 경도인지장애(mild cognitive impairment, MCI) 환자들을 대상으로도 연구되고 있다. 

브레인스톰의 줄기세포 치료제 ‘누어아운’ 

이스라엘 브레인스톰(BrainStorm Cell Therapeutics)는 올해 2월 22일 FDA로부터 자사의 ALS 줄기세포 치료제인 ‘뉴어오운’(NurOwn/자가 MSC-NTF 세포)에 대해 현 수준의 임상데이터가 생물학적제제 허가신청(Biologics License Application, BAL) 요건을 충족하지 못했다는 피드백을 받고 사실상 심사 반려 판정을 받았다. 이 치료제는 2상까지는 긍정적 데이터가 나왔으나 3상(NCT03280056)에서 치료반응 환자군이 예상보다 낮게 나타나면서 FDA 승인이 어려울 것으로 전망됐다.  뉴어오운은 2014년 10월 FDA 패스트트랙으로 지정됐다. 이 치료제는 골수 유래 중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cell, MSC)를 신경영양인자( neurotrophic factor, NTF를 분비시키는 특수 뉴런-지원 MSC-NTF 세포로 분화시켜 다시 환자의 척수나 근육으로 이식하는 치료제다.

이에 뉴어오운의 잠재적 라이벌로 지목돼 온 코아스템의 ‘뉴로나타-알’이 주목받고 있다. 2020년 7월과 8월 국내 식품의약품안전처와 미국 식품의약국(FDA)으로부터 임상 3상을 승인받아 2023년에 결과를 내놓을 예정이다. 줄기세포치료제로서는 국내 최초로 한·미 양국에서 동시에 진행되는 임상이다. 뉴로나타-알은 2014년 식약처로부터 조건부 판매 승인을 받아 현재 국내에서 판매 중이다. 

뉴로나타-알은 임상 2상에서 투여 후 4개월 동안 신경세포의 사멸 억제와 항염증, 면역조절을 동시에 달성해 투여 환자의 신체기능 저하 속도를 약 73% 정도 감속시키는 효과를 보였다. 투여 후 6개월 후에도 신체기능 저하 속도를 약 50%이상 완화했다.

기타 잠재적으로 주목받는 ALS 치료제 

8개국 주요 시장(8MM: 미국, 프랑스, ​​독일, 이탈리아, 스페인, 영국, 캐나다,  일본) 등에서 연구되고 있는 ALS 신약후보는 현재 267개로 추산된다. 이 중 14개 약물(5%)이 개발 후기(3상) 단계에 있으며 향후 5년 안에 몇 개가 시장에 진입할 가능성이 있다.

노바티스와 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 유전자치료제 개발사 보이저테라퓨틱스(Voyager Therapeutics)는 SOD1 표적 ALS 유전자 치료제를 개발을 계획하고 있다.

MeiraGTx와 파트너인 화이자 및 상가모테라퓨틱스(Sangamo Therapeutics) 는 SOD1에 특정하지 않은 유전자 치료제들을 개발하고 있다.

일부 다른 전략들은 변이된 SOD1 단백질의 생산 감소를 목적으로 개발되고 있다. 스위스 바이오텍 뉴리이뮨(Neurimmune)은 α-miSOD1란 재조합 항체를 평가하고 있다. 이 항체는 건강한 노인에게서 발견되며 잘못 접힌 SOD1을 보호하는 기억 B세포를 기반으로 개발했다. ALS의 마우스 모델에서 이 약물 은 동물의 수명을 최대 2개월까지 연장했다.

바이오헤븐의 베르디퍼스타트(verdiperstat)는 뇌의 산화 스트레스와 염증의 주요 드라이버인 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)를 억제한다. 바이오헤븐은 이 약물후보를 2018년 9월 아스트라제네카로부터 라이선스를 도입했다.

드날리테라퓨틱스(Denali Therapeutics)의 신경염증 억제제 DNL747, 오파짐(Orphazyme)의 아리모클로몰(arimoclomol) 등도 가능성 높은 ALS 치료제로 평가받고 있다. 

이밖에 미국 머크(MSD)가 신경퇴행성질환 파이프라인을 확보하기 위해 매사추세츠주 보스턴 캠브리지 소재 유매니티테라퓨틱스(Yumanity Therapeutics), 캘리포니아주 산디에이고 인근 라호야(La Jolla) 소재 칼포타테라퓨틱스(Calporta Therapeutics)와 제휴를 맺었다. 이 파이프라인에는 ALS도 들어 있다. 

또 올해 7월 12일 네덜란드 노르트홀란트주의 나르던(Naarden) 소재 신경퇴행성질환‧신경발달 장애 치료제 개발 전문 생명공학기업 프릴레니아테라퓨틱스(Prilenia Therapeutics B.V.)는 신약후보물질인 프리도피딘(pridopidine)이 FDA로부터 ALS에 대한 ‘희귀의약품’으로 지정됐다고 발표했다. 

지난달 20일 아스트라제네카(AstraZeneca)의 자회사의 알렉시온파마슈티컬스(Alexion Pharmaceuticals)가 유망 ALS 후보로 개발했던 ‘울토미리스’(Ultomiris, 성분명 라불리주맙 ravulizumab)는 임상 실패로 3상 진행을 중단한다고 밝혀 업계에 적잖은 충격을 줬다. 이 약은 이미 발작성 야간 혈색소뇨증( paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, PNH),  비정형 용혈성 요독증후군(atypical hemolytic uraemic syndrome, aHUS) 치료제로 미국 승인을 받았다.