PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 억제제는 성장조절, 대사, 유전암호해독 개시 등 세포 기능에 중요한 신호 경로인 PI3K/AKT/mTOR 경로의 일부인 하나 이상의 PI3K 효소를 억제하는 표적항암제다. 이 경로에는 수많은 구성 요소가 있으며, 이 중 하나를 억제하면 종양세포의 죽음을 유도하거나 증식을 억제할 수 있다.  

PI3K에는 4가지의 이성질체(isoform)가 존재한다. PI3K에는 p110 알파, p110 베타, p110 감마, p110 델타라는 촉매적 역할을 하는 하위부위(sub unit)가 있다. PI3K 억제제는 한 가지 또는 그 이상의 이성체를 억제한다. 두 가지 이상의 이성체를 억제하면 범(Pan) PI3K 억제제라고 흔히 부른다. 

PI3K 억제제는 단독요법 또는 병용요법으로 연구되고 있고 암뿐만 아니라 염증성 호흡기질환도 적응증 목표 중 하나다. 다수가 PI3K-델타 억제제이며 그 다음으로 PI3K-알파 억제제가 존재하며 PI3K-베타나 PI3K-감마를 누르는 약은 아주 소수다.

PI3K 억제제는 서로 다른 PI3K 효소를 억제하면서 암종별로 다른 효과와 부작용을 보이는 차별성을 나타낸다. 

FDA 승인을 얻은 PI3K 억제제들

길리어드사이언스의 ‘자이델릭정’(Zydelig 성분명 이데라리십 Idelalisib)은 PI3K-δ 억제제로 리툭시맙(Rituximab)과 병용요법으로 2014년 7월 재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성림프종(SLL)로 과거에 2회 이상의 전신요법제를 투여받은 환자의 3차 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 여포성림프종(FL, follicular B-cell non-Hodgkin lymphoma, 여포성 B세포 비호지킨 림프종이라고도 함)의 3차 치료제로도 승인받았다. 

FDA의 승인을 받은 최초의 PI3K 억제제로 보통 하루에 두 번 경구 투여된다. 간 독성이 가장 대표적인 부작용으로 간염증수치(ALT/AST) 및 빌리루빈이 상승한다. 설사 및 대장염도 심각한 부작용이다. 이들 부작용이 있으면 약을 영구히 중단한다. 간 독성은 환자의 16~18%에 나타나며 가히 치명적이라 할 수 있다. 이밖에 호중구감소증, 혈소판감소증, 중증 발진이 있으면 약을 일시 중단해야 한다. 

바이엘의 ‘알리코파’(Aliqopa, 성분명 코판리십 Copanlisib, BAY 80-6946)는 PI3K 억제제로서 주로 PI3K-α 및 PI3K-δ를 억제한다. FDA는 2017년 9월 이전 2회 이상의 전신요법을 받은 재발된 여포성 림프종(FL) 성인 환자의 치료에 이 약물을 승인했다. 지연성( indolent) 비호지킨성림프종에 임상시험 중이다. 

코판리십은 다른 PI3K 억제제보다 혈압을 올릴 가능성이 높으며 보통 1시간 링거 주사를 통해 28일 치료주기 중 15일간 투여된다.

시큐라바이오(Secura Bio)의 ‘코픽트라’(Copiktra 성분명 두벨리십 duvelisib, IPI-145)는 PI3K-δ 및 PI3K-γ의 경구용 이중 억제제로 2018년 9월 24일 FDA 승인을 얻었다. 두벨리십은 과거에 2회 이상의 전신요법제 치료 후 재발성 또는 불응성 CLL/SLL 성인 환자에 쓸 수 있는 3차 치료제로 허가됐다. 역시 재발성/불응성 FL 치료제로도 승인받았다.

두벨리십은 하루에 두 번 경구 투여되며 일반적인 중증 부작용으로는 호중구감소증(30%), 설사(15%), 빈혈(13%), 대장염(12%) 등이 있다.

노바티스의 ‘피크레이’(Piqray, 성분명 알펠리십 Alpelisib, BYL719)는 PI3K-α 특이적 억제제로 2019년 5월 FDA가 HR(에스트로겐 및 프로게스테론)-양성 및 HER2/neu-음성 유방암 치료를 위해 에스트로겐 수용체 분해 내분비요법제(항 에스트로겐 제제) 풀베스트란트(fulvestrant)와 함께 사용하도록 승인했다.

PI3K-α(PIK3CA)는 촉진와 억제를 담당하는 두 개의 하위 단위를 갖고 있다. 암에서 고도로 돌연변이를 일으키는 단백질이다. PI3K-α 신호전달의 조절장애는 종양 발생 및 약물 저항성과 일반적으로 관련이 있다. 

TG테라퓨틱스의 ‘우코닉’(Ukoniq, 성분명 움브라리십 Umbralisib)은 PI3K-δ 및 CK1-엡실론(Casein kinase 1 epsilon) 이중 억제제다. 2021년 2월 미국에서 이전에 항CD20 기반 치료를 1회 이상 받은 적이 있는 재발성 또는 난치성 변연부림프종(MZL) 성인 환자와 3회 이상 전신요법제를 투여한 적이 있는 재발성 또는 난치성 여포성 림프종(FL) 성인 환자를 대상으로 허가를 받았다. 기존 이데라리십, 두벨리십, 코판리십 등 기존 PI3K 억제제보다 상대적으로 안전하다.

PI3K 억제제는 이처럼 보통 재발했거나 다른 암 치료에 반응이 없는 특정 암을 치료하기 위해 투여된다. 일반적으로 PI3K 억제제를 투여하기 전에 최소한 두 가지 다른 암 치료가 시도되었지만 성공하지 못했거나 내약성이 좋지 않은 경우에 PI3K가 투여된다. 하지만 PI3K 억제제 자체도 심각한 부작용이 많다는 점에 유의해야 한다. 

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개발 중인  PI3K 억제제의 면면들

PI3K-α 억제제로는 알펠리십 외에 GDC-0077, TAK-117 등이 있다. PI3K-β 억제제로는 AZD-8186, PI3K-γ 억제제로는 IPI-549가 있다. 범(Pan) PI3K 억제제로는 코판리십이 대표적이다.

인사이트(Incyte)는 파사클리십(parsaclisib, 주로 PI3K-δ 억제)이 변연부림프종에서 신약승인 심사를 받고 있다. 새로 진단된 외투세포림프종(MCL) 환자를 대상으로 ​​벤다무스틴(Bendamustine) 및 리툭시맙(Rituximab)을 병용해 위약과 비교하는 3상 임상(CITADEL-310)을 지난 4월부터 진행 중이다. 

범 PI3K 억제제로는 이들과 함께 노바티스의 부팔리십(Buparlisib, 코드명 NVP-BKM120, BKM120), 사노피 및 엑셀릭시스(Exelixis)의 필라라리십(Pilaralisib, 코드명 SAR-245408; XL-147) 및 복스탈리십(Voxtalisib, SAR245409, XL765)PX-866 등도 개발되고 있다. 

부팔리십은 HER2 양성 진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 로슈의 ‘허셉틴주’(Herceptin 성분명 트라스트주맙 trastuzumab)와 병용하는 1b상 임상 연구에서 내약성 용량을 투여할 경우 75%의 질병통제율(DCR)을 보여 임상적 활성을  유도했음을 입증했다. 재발성 또는 전이성 두경부암에서 세툭시맙(cetuximab)과 병용요법으로 1/2상을 진행 중이지만 지지부진하다. 

복스탈리십은 무려 4종의 이성체(p110α, p110β, p110γ, p110δ)를 억제할 뿐만 아니라 mTOR도 약하게 억제한다. CLL, FL 등 B세포림프종에서 임상 중이다. 

비가역적 PI3K 억제제인 PX-866(Wortmannin)은 2010년에 4건의 2상 임상을 고형종양을 대상으로 진행했으나 2012년에 혼재된 결과가 나와 중단됐다. 진균의 일종인 Penicillium funiculosum, Talaromyces wortmannii의 대사산물로 스테로이드 핵을 가졌다.

PI3K/mTOR 이중 억제제인 노바티스의 닥토리십(Dactolisib, NVP-BEZ235, BEZ235)이 진행성 유방암, 신세포암종, 거세저항성전립선암, 방광암 등에서 1/2상을 진행 중이지만 긍정적인 소식은 나오지 않고 있다. 시험관 시험에서 VEGF 유도 세포 증식 및 생존을 억제하는 효과도 확인됐다. 

일본 쿄와기린(Kyowa Kirin)과 미국 제약회사 메이파마(MEI Pharma)는 B세포 악성종양 환자를 위한 경구용 1일 1회 여포성림프종(소포성림프종) 치료제 PI3K δ(델타) 억제제인 잔델리십(zandelisib)을 공동 개발 중이다.