FMS-유사 티로신 키나제 3(FMS-like tyrosine kinase 3, FLT3)은 조혈세포에서 거의 독점적으로 발현되는 수용체 티로신 키나제(RTK)다. 

FLT3 유전자는 급성골수성백혈병(AML) 환자의 약 3분의 1에서 내부 직렬 복제(FLT3-internal tandem duplicationsFLT3-ITD) 돌연변이 또는 주로 티로신 키나제 도메인을 포함하는 점 돌연변이(FLT3-tyrosine kinase domain point mutation, FLT3-TKD)를 보인다. 

FLT3-ITD 환자는 재발 위험이 높고 치료율이 낮다. 이에 다양한 키나제 억제 특성, 약동학 및 독성 프로파일을 갖는 여러 FLT3 티로신 키나제 억제제가 지난 몇 년 동안 개발됐다. 

이런 FLT3 억제제는 유효성과 FLT3를 특이적으로 억제하는 능력에 따라 1세대와 2세대로 나뉜다. FLT3 억제제는 또 FLT3 수용체의 키나제 도메인과의 상호작용에 따라 1형 및 2형으로 나뉜다. 1형은 FLT3-ITD 및 FLT3-TKD 돌연변이를 모두 억제할 수 있다. 2형은 대부분의 FLT3-TKD 돌연변이를 억제하지 않는다. 비활성 상태의 돌연변이하고만 상호작용을 하므로 활성 형태인 FLT3-TKD 돌연변이는 커버하지 못한다. 

종종 제2형 억제제로 치료받은 FLT3-ITD 환자는 종종 저항성(내성)이 생겨 FLT3-TKD 돌연변이를 획득한다. 반면 제1형 억제제로 치료받은 FLT3-ITD 환자는 저항성 기전을 갖는 경향이 있다. 

1세대 FLT3 억제제 중 미도스타우린, 레스타우르티닙, 수니티닙은 1형 억제제이고, 소라페닙, 포나티닙, 탄두티닙은 2형 억제제다. 2세대 중 크레놀라닙과 길테리티닙은 1형 억제제이고 퀴자르티닙은 2형 억제제다. 

다양한 FLT3 억제제는 단일요법 또는 기존의 화학요법제 또는 저메틸화제와 병용요법으로 투여된다. 1차 치료제, 재발성 또는 불응성 질환의 2차 치료제로서 화학요법제와의 병용요법, 동종 줄기세포이식 후 유지요법제로서 다양하게 평가됐다. 이번 기사에서는 2세대 및 기타 FLT3억제제에 대해 소개한다.

2세대 FLT3 억제제 

다이이찌산쿄의 퀴자르티닙(Quizartinib, 코드명 AC220)

퀴자르티닙은 옛 앰비트바이오사이언스(Ambit Biosciences, 캘리포니아주 샌디에이고 기업)가 개발한 강력한 2세대 FLT3 억제제로 AML에 매우 선택적으로 작용한다. 앰비트는 2014년 다이이찌산쿄에 합병됐다.

하루 용량은 체중 kg당 1mg이다. AML으로 새로 진단된 19명의 환자를 대상으로 화학요법제와 병용요법으로 최적용량 및 유효성을 평가한 표지 개방, 순차적 용량 증량시험은 최초의 1상 임상이었다. 

그 결과 좋은 반응을 보인 16명 중 14명은 완전관해(CR), 2명은 형태상 백혈병이 없는 상태(morphologic leukemia-free state)를 달성했다.

명백하게 드러난 부작용 증상은 없었다. 가장 흔한 3, 4 등급 이상 증상은 열성 호중구감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증,빈혈 등이었다. 또 다른 용량 증가 연구에서 퀴자르티닙은 동종 조혈모세포이식(HSCT) 후 FLT3/ITD 돌연변이 AML 환자 13명을 대상으로 유지관리 치료제로 투여됐다. 하루 40mg, 60mg의 퀴자르티닙을 투여한 환자 2명이 3등급 위출혈과 빈혈로 각각 치료를 중단했다. 또 환자 한 명이 재발했다. 그러나 최대내약성허용량(maximum tolerated dose, MTD)은 없었고 매일 60mg이 연구된 최고 용량이었다.

또다른 1상 임상은 재발성 또는 불응성 AML에서 강력한 활성을 보였다. 텍사스주립대 MD앤더슨암센터의 조르주 코르테(Jorge E. Cortes) 교수가 주관한 재발성 또는 불응성 AML 환자 대상 임상에서 처음으로 유효성을 입증햇다. 76명의 환자 중 23명이 반응을 보였고 10명은 CR을, 13명은 PR을 달성했습다. 반응기간 중앙값은 13.3주였고, 생존기간 중앙값은 14주였다. 가장 흔한 치료 관련 이상반응은 오심, 구토, QT간격 연장(부정맥 증후)이었다. 최대허용용량(MTD)은 200mg/일로 설정됐고 용량제한독성은 3등급 QT 연장이었다.

이어진 코르테와 마크 레비스(Mark James Levis) 호주 시드니 킴멜종합암센터(Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center) 박사가 진행한 2상 연구에서는 CR 달성 비율이 44~54%에 달했다. 하루 용량 30mg 또는 60mg의 퀴자르티닙을 단독요법제로 재발성/불응성 FLT3/ITD 돌연변이 AML 환자 76명에게 투여했더니 두 투여군의 복합완전관해(Composite complete remission, CRc, CR·CRi·CRp 등을 아우름) 비율은 더 높은 퀴자르티닙 용량을 투여받은 그룹과 유사했다. 480ms(밀리초)와 500ms 이상의 수정된 QT간격(QTc)의 발생 부작용도 덜했다. 

재발성 급성 백혈병 환아에게 퀴자르티닙을 구제 화학요법 (salvage chemotherapy, 다른 화학요법제에 반응하지 않은 다음에 약물 제공)으로 투여했더니 17명의 환자는 2 CR(완전관해), 1 CRp(CR with incomplete platelet counts), 1 CRi(complete remission with incomplete count recovery), 10 SD(stable disease), 3 PD(progressive disease)로 평가됐다. 이 중 7명은 FLT3/ITD 양성으로 1 CR, 1 CRp, 1 CRi, 4 SD였다. 모든 환자에서 FLT3 인산화는 퀴자르티닙 60mg/㎡/day로 완전히 억제됐다. 

퀴자르티닙은 2018년 11월 21일 미국 식품의약국(FDA) 혁신치료제로 지정됐고 2019년 4월 4일 신약승인신청에 대한 심사기한이 3개월 연장됐으나 한 달 뒤 5월 14일에 열린 FDA 종양약물자문위원회(ODAC)에서 8대 3으로 반대가 많아 승인이 좌절됐다. 

아그로파마의 ‘크레놀라닙’(Crenolanib, 코드명 CP-868,596-26 또는 AR-868,596-26)

크레놀라닙은 화이자가 개발해 아로그파마슈티컬스(Arog Pharmaceuticals)에 넘긴 FLT3/WT, FLT3/ITD, FLT3-TKD, PDGFRα/β, KIT, FLT3/D835에 대한 강력한 선택적 억제제이다. 

크레놀라닙은 적혈구군집성장(erythroid colony growth)에 덜 파괴적이어서 퀴자르티닙에 비해 으로 인한 파괴력이 낮았고, 이는 퀴자르티닙보다 골수 억제를 상대적으로 덜 초래하는 것을 의미한다.

지속적인 임상시험의 상관관계 데이터에 따르면 충분한 수준의 크레놀라팁은 AML 환자에서 FLT3/ITD와 저항성 FLT3/D835 돌연변이를 모두 억제할 수 있다. 

2상에서 새로 진단된 FLT3 돌연변이 AML 환자 26명(FLT3/ITD 환자 19명과 FLT3/D835 돌연변이 환자 3명 등)을 대상으로 표준유도화학요법과 크레놀라닙을 병용해 유효성과 내약성을 평가했다. 

환자의 88%가 CR을 달성했으며 전체 CR 또는 CRi비율은 96%였다. 6개월의 중간 추적검사 동안 3명의 환자만 재발했다. 

다음 해에 FLT3 돌연변이 AML을 가진 60세 미만 환자 29명에서 크레놀라닙 및 7+3(cytarabine, daunorubicin, idarubicin, mitoxantrone 복합제) 병용요법제로 유도요법을,  크레놀라닙+고용량 시타라빈시타라빈(cytarabine, 일명  ara-C) 병용요법으로 공고요법을 시행했더니 비슷한 결과가 나타났다. 

3상 연구는 새로 진단된 FLT3 돌연변이 AML 환자 510명을 대상으로 유도요법 및 공고요법 후 크레놀라닙과 이미 FDA허가를 얻은 노바티스의 ‘라이답연질캡슐’(RYDAPT, 성분명 미도스타우린, Midostaurin)과 효능을 비교하는 임상이다. 2018년 8월에 시작돼 2022년 11월에 임상이 끝난다. 

크레놀라닙은 또 재발성 또는 불응성 AML에서도 임상이 진행됐다.  텍사스대 MD앤더슨암센터 스와미나탄 아이어(Swaminathan Iyer) 교수의 연구에 따르면 고용량 시타라빈 및 미톡산트론(mitoxantrone) 병용요법(High-dose cytosine arabinoside and mitoxantrone, HAM) 치료를 받은 첫 재발성 또는 원발성 불응성 AML 환자 8명 가운데 4명의 환자가 치료 1주기 후에 CR/CRi를 달성했다. 1명의 환자만이 총빌리루빈 수치의 일시적인 상승을 보였다. 

마로 오하니아넷(Maro Ohanianet) MD앤더슨암센터 교수가 주도한 재발성 또는 불응성 FLT3 양성 AML 환자를 치료하기 위해 구제요법 임상시험에서는 이다루비신(idarubicin)과 고용량 시타라빈, 크레놀라닙이 병용 투여됐다.  ORR은 36%였고 OS 중앙값은 259일이었습니다. 용량제한독성(dose-limiting toxicities, DLT)은 관찰되지 않았다. 

메스꺼움, 구토, 설사, 복통 등을 포함한 1등급 위장관 독성이 주요 비혈액학적 이상반응이었다. 크레놀라닙은 조혈모세포이식(HSCT) 후 진행한 재발성/불응성 AML 환자 10명을 대상으로 한 또 다른 단일기관 2상 연구에서 200mg/㎡(체표면적)/day로 1일 3회 투여됐다. ORR은 47%였다. 

흥미롭게도 크레놀라닙은 2018년 FLT3 표적 CART 세포치료제와 백혈병 치료에서 시너지를 일으킨다는 연구가 나왔다. 

아스텔라스 ‘조스파타정’(Xospata 성분명 길테리티닙 Gilteritinib, 코드명 ASP2215)

조스파타정은 2018년 11월 28일 FLT3 유전자 돌연변이가 있는 재발성 또는 불응성 성인 AML 환자를 위한 경구용 표적항암제로 승인받았다.

ADMIRAL 3상 연구의 중간 결과를 기반으로 승인됐다. FLT3 ITD, FLT3 D835, FLT3 I836 돌연변이가 있는 재발성 또는 불응성 AML 성인 환자 138명에게 길테리닙을 수용할 수 없는 독성이 나타나거나 또는 임상적 이점이 부족할 때까지 매일 120mg의 용량으로 경구 투여한 결과 중앙값 4.6개월(2.8~15.8개월)의 추적조사 후 29명(21%)의 환자가 완전관해(CR) 또는 부분적 혈액학적 회복(partial hematologic recovery)을 동반한 완전관해(CRh)를 달성했다.

치료 56일차에 적혈구 그리고/또는 혈소판 수혈 의존성인환자 106명 중 33명(31.1%)이 적혈구 및 혈소판 수혈 비의존적 상태로 전환됐다. 적혈구와 혈소판 수혈 모두 비의존적이었던 32명의 환자 중 17명(53.1%)가 수혈 비의존성 상태로 남았다. 

가장 흔한 이상반응은 근육통/관절통, 간세포 염증효소 증가, 피로, 비감염성 설사, 호흡곤란, 부종, 발진, 폐렴, 구역, 구내염, 기침, 두통, 저혈압, 현기증, 구토였다.

3상 임상은 길테리닙과 구제화학요법을 받을 사람을 각각 2대1로 무작위 배정했다. 후자는 △LoDAC(저용량 시타라빈) △ 아자시티딘 △MEC(미톡산트론, 에토포사이드, 시타라빈) △FLAG-IDA(과립구집락자극인자(G-CSF), 플루다라빈, 시타라빈, 이다루비신) 중 한 가지를 선택해 28일간 치료받도록 설계됐다.

길테리티닙은 새로운 이중 FLT3/AXL 억제제로 동물실험에서 FLT3/ITD 양성 백혈병 세포의 군집 형성 용량을 유의하게 줄였다. 길테리티닙은 동물모델뿐만 아니라 세포배양에서 FLT3 및 그 하부 표적의 인산화 수준을 낮췄다. 명확한 독성은 관찰되지 않았다. 

길테리티닙은 252명의 재발/퇴행성 AML 환자들에게 내약성이 좋았으며 ORR은 40%였다. FLT3 돌연변이 환자의 경우 하루 80mg 이상을 투여했을 때 치료반응률(RR)은 52%였다. 환자의 5% 이상이 발열, 질병 진행, 호중구감소증, 패혈증, 급성 신부전, 폐렴, 발열, 균혈증, 호흡기장애와 같은 심각한 부작용을 경험했다. 3등급 설사와 트랜스아미나제 상승은 300mg/일 이상의 용량으로 투여된 환자에서만 발견됐다. 

또 다른 표지개방 1상 연구에서 길테리티닙은 재발성/불응성 AML 일본인 환자에서도 내약성이 좋은 것으로 나타났으며, 돌연변이 FLT3 환자와 FLT/WT 환자의 객관적반응률(ORR)은 각각 80%, 36.4%였다. 가장 흔한 약물 관련 심각한 부작용은 혈소판감소증과 크레아틴 포스포키나제(creatine phosphokinase) 증가였다. 

2상 권장용량은 하루 120mg이었고 최대독성용량(MTD)은 200mg이었다. 

기타 FLT3 억제제 

엑셀리시스(Exelixis)의 TKI 제제인 ‘카보메틱스정’(Cabometyx, 성분명 cabozantinib) 

카보잔티닙은 복수의 수용체 티로신 키나아제(RTK)인 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, KIT, MET, AXL, FLT3, RET의 경구 억제제이다. 

2016년 4월 26일 과거에 혈관신생억제제로 치료받은 경험이 있는 신장암 환자의 치료제로, 2017년 12월 19일 과거에 치료받은 적이 없은 진행성 신장암 환자의 1차 치료제로, 2019년 1월 14일 과거에 치료받은 적이 있는 간암 환자의 치료제로, 2021년 1월 22일 브리스톨마이어스큅(BMS)의 PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo 성분명 니볼루맙 Nivolumab)와 병용요법으로 진행성 간암 1차 치료제로 각각 승인받았다.

카보잔티닙은 FLT3/ITD를 가진 백혈병 세포주에 상당한 세포독성을 발휘한다. 그것은 항 세포자살형 단백질과 친 세포자살형 단백질을 조절함으로써 백혈병 세포의 사멸을 유도한다. 

카보잔티닙에 대한 1상 연구는 AML 환자 18명을 대상으로 수행되었다. 말초 아세포(Peripheral Blast) 감소가 4명의 환자에게서 관찰됐고, 1명은 골수아세포(marrow blast) 감소를 보였으며, 1명은 안정질병(SD)을 가지고 있었다. 카보잔티닙의 MTD는 하루에 40mg이었다. 관찰된 가장 흔한 2등급 이상의 독성은 피로, 메스꺼움, 트랜스아미나제 증가, 전해질 불균형 등이었다.

리부테라퓨틱스(Ryvu Therapeutics)의 SEL24-B489

SEL24-B489는 새로운 이중 PIM 및 FLT3/ITD 억제제로서 AML 세포주의 성장을 억제한다. 선택적 FLT3/ITD 또는 PIM 억제제와 달리, SEL24-B489는 AML 세포주, 원발성 AML 아세포, FLT3-TKD 돌연변이 세포에서 상당히 광범위한 표적지향적 활성을 보인다. 

한국 오스코텍(Genosco) 및 미국 자회사 제노스코(Genosco)의 G-749

G-749는 FLT3-ITD, D835Y, ITD/F691L, ITD/N676D에 대한 새로운 FLT3 억제제입니다. G-749는 FLT3/ITD 양성 및 FLT3/WT 세포주에서 FLT3 인산화 및 하부 효과기에 지속적인 억제 효과가 있는 것으로 나타났다. 

퀴자르티닙(AC220) 또는 미도스타우린(Midostaurin, 노바티스의 라이답연질캡슐, 코드명 PKC412)와 같은 제제에 반응이 거의 없거나 경미한 AML 환자 등에서 골수아세포에 대한 잠재적인 항혈류 활성을 보였다. 

G-749는 동물모델에서 백혈병 세포의 완전한 제거와 생존 장기화를 유도하는 것으로 나타났다. 다양한 FLT3-ITD/FLT3-TKD 돌연변이를 가진 재발성 및 불응성  AML 환자 치료에 새로운 신약후보로 기대된다. 기존약에 대한 내성을 극복할 수 있는 차세대 FLT3 억제제로 주목받았으나 2016년 10월 미국에서 1상 착수 승인을 받고 후속보도가 나오지 않고 있다. 

암젠의 AMG 925

AMG 925는 사이클린 의존성 키나아제 4(CDK4)와 FLT3의 생체이용률이 높은 이중 키나제 억제제이며 현재까지 보고된 많은 FLT3 돌연변이에 대해 억제적 활성을 띤다. 

AMG 925는 종양세포주의 증식을 억제하고 STAT5 마커와 RB인산화 억제를 통해 항종양 활성을 발휘한다. 또 바이엘의 ‘넥사바정’(Nexavar 성분명 소라페닙, sorafenib)과 퀴자르티닙과 같은 FLT3 억제제에 내성이 있는 D835Y를 억제하는 것으로 확인됐다. 

AML 세포주를 이식한 동물모델에서 AMG 925는 종양 성장을 96~99% 억제하는 것으로 나타났다. FLT3와 CDK4 모두를 대상으로 하는 AMG 925는 FLT3/ITD 돌연변이 AML 환자의 임상반응을 개선하고 약물 내성을 극복할 수 있다.

타우타티스의 TTT-3002

미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재 타우타티스(TauTaTis)가 개발한 TTT-3002는 D835Y 및 F691L 게이트키퍼 돌연변이를 포함한 광범위한 FLT3 활성화 점 돌연변이에 대해 가장 강력한 활성을 가진 새로운 FLT3 억제제이다. TTT-3002는 현재 임상시험 중인 여러 TKI와 비교했을 때 적당한 단백질 결합을 보인다. 

TTT-3002는 소라페닙 및 퀴자르티닙에 내성이 있는 재발성 AML 환자로부터 추출한 세포에 항암 효과를 보였다. FLT3 TKI 저항성 세포이식 쥐 모델의 종양부담(Tumor burden)은 TT-3002의 경구 투여로 유의미하게 감소됐다. TTT-3002는 FLT3/ITD 발현 AML 환자로부터 분리된 백혈병에 세포독성을 보이며 건강한 혈액 및 골수 기증자의 정상 조혈줄기세포 및 조혈전구세포에 최소한의 독성을 보인다. 따라서 이러한 TTT-3002의 유망한 전임상 연구는 FLT3 돌연변이 AML에 우수한 효과를 낼 것으로 기대를 모았다. 그러나 2014년 9월 전임상 결과 발표 이후 소식이 끊겼다. 

일본 후지필름파마슈티컬의 FF-10101

일본 후지필름파마슈티컬스(FUJIFILM Pharmaceuticals)의 FF-10101은 FLT3/ITD, MOLM-13, MOLM-14, MV4-11, D835, Y842, F691에 대항하는 활성을 가진 새로운 선택성 및 비가역성 FLT3 억제제이다. 

FF-10101은 FLT3 키나제의 695번 시스테인 잔기와 결합해 높은 선택적 억제성을 발휘한다. 즉  FLT3/ITD, D835Y 또는 FLT3/ITD, F691 류신(L) 발현 세포를 가진 32D 세포의 성장을 유의하게 억제했다. 또 실험관내 및 생체내 실험에서  FLT3-D835 돌연변이를 가진 원발성 AML 세포의 성장을 유의하게 억제했다. 이런 증거는 FF-10101이 임상적으로 퀴자르티닙 저항성 돌연변이로 식별된 활성화 루프 돌연변이(activation loop mutation)를 포함한 여러 FLT3 돌연변이에 대한 활성을 가진 유망한 새로운 FLT3 억제제임을 입증하고 있다.

한미약품의 HM43239

올해 4월 미국암연구협회(AACR) 연례학술회의에서 한미약품은 FLT3(FMS-like tyrosine kinase) ITD, TKD 돌연변이와 야생형(wild type)뿐만 아니라 SYK(비장 티로신 키나아제)를 이중 억제하는 차세대 AML 신약후보인 HM43239를 소개했다. 작용 매커니즘과 강력한 암세포 증식 억제 효과를 확인한 전임상시험 결과를 발표하고, 기존 치료제에 의한 내성을 극복할 수 있는 가능성을 제시했다.

HM43239는 2018년 FDA로부터 희귀의약품 지정을 받았으며, 2019년에는 한국 식약처로부터 개발 단계 희귀의약품 지정을 받은 바 있다.

한미약품은 FLT3 변이 급성골수성백혈병 구제요법(다른 치료에 반응이 없는 암에 대해 시행하는 치료법)으로 승인된 조스파(길테리티닙) 저항성 돌연변이 동물모델(FLT3-WT, FLT3/ITD(WOLM-13 및 WOLM-14 변이 조직 이식모델)에 HM43239를 단독 투여한 결과 완전관해 효과 등을 확인했으며, 현재 미국과 한국에서 임상 1상을 진행하고 있다.

FLT3 억제제에 대한 저항 극복

많은 연구에서 FLT3 억제제는 FLT3/ITD를 가진 AML 환자에게 유리한 임상적 활성을 보였지만 저항성이 빠르게 나타나기 때문에 반응기간이 짧은 것으로 나타났다. FLT3 억제제에 대한 저항성은 새로운 돌연변이의 출현에 기인했다. 2차성 FLT3 티로신 키나제 영역(TKD) 돌연변이는 FLT3 억제제에 대해 저항성을 보인 환자의 새로운 돌연변이 중 하나였다. FLT3 돌연변이에서 결정적인 티로신 잔기의 구조적 활성화와 그에 대한 신호하달 효과기(downstream signaling effector)는 FLT3 TKI(티로신 키나제 억제제)의 공통된 저항성 발현 메커니즘이었다.

현재 FLT3 TKI에 대한 저항을 극복하기 위한 임상시험의 핵심은 FLT3 억제제와 다른 계열 항암제의 병용요법이다. 

니투 데이알(Neetu Dayal)은 FLT3/ITD 2차변이( D835Y/F691) 및 소라페닙 내성 세포주에 FLT3/TOPK 이중 억제제인 HSD 1169(개발사 미상)를 성공적으로 사용했다고 2018년에 보고했다. 또 같은 해 다른 연구에서 PI3K-델타(Phosphatidylinositol 3-Kinase) 억제제(Duvelisib, copanlisib, parsaclisib, Umbralisib 등)는 FLT3 억제제와 시너지 항종양 활성을 보였다. 또한 FLT3 억제제와 자가포식 억제제(autophagy inhibitor)인 다케다의 TAK-165의 병용은 샤페론 (chaperone) 매개 자가포식 활성화를 통해 암세포 사망을 유도해 암 치료제의 효능을 높일 수 있다. 

이런 새로운 억제제를 FLT3 억제제와 병용하면 항암 효능이 더욱 개선될 수 있다. 이중특이항체, 면역관문억제제, 키메릭항원수용체(CAR) T세포 등도 FLT3 억제제와 병용 가능한 새로운 암 면역요법제들이다. 크레놀라닙은 이미 FLT3 표적 CART 세포치료제와 시너지 활성을 보이는 것으로 나타났다. 항암 활성을 강화하고 저항성을 최소화하기 위해 FLT3 억제제를 항암면역요법제와 병용하는 방안을 검토해보는 것은 흥미로운 일이다.