미국 식품의약국(FDA)이 미국 머크(MSD)의 희귀암 치료제 ‘웰리렉정’(Welireg, 성분명 벨주티판, belzutifan, 코드명 MK-6482, PT2977)을 13일(현지시각) 승인했다. 

웰리렉은 경구용 저산소유도인자-2 알파(hypoxia-inducible factor-2 alpha, HIF-2α) 억제제로 세포증식, 혈관신생, 종양성장 등을 촉진해 양성 또는 악성 종양 성장을 초래할 수 있는 HIF-2α 표적유전자의 전사 및 발현을 감소시키는 기전을 갖고 있다. 종양을 억제하는 단백질이자 유전자인 VHL(von Hippel-Lindau, 폰히펠-린다우)이 유전자 변이 등으로 비활성화되면 환자에서 HIF-2α를 포함한 저산소유도인자 단백질이 축적될 수 있다. 이로 인해 세포증식, 혈관신생, 종양성장 등을 촉진해 양성 또는 악성 종양 성장을 초래할 수 있다.

FDA는 웰리렉을 HIF-2α(또는 VHL) 관련 신세포암(renal cell carcinoma, RCC), 중추신경계(CNS) 혈관모세포종(hemangioblastoma), 췌장내분비종양(pancreatic neuroendocrine tumors, pNET)으로 진단됐으나 즉각적인 수술이 필요하지 않은 성인 폰히펠-린다우병(VHL) 환자의 치료제로 승인했다.

MSD는 2019년 5월 21일 10억5000만달러를 주고 펠로톤테라퓨틱스(Peloton Therapeutics)로부터 ‘보석’처럼 이 파이프라인을 인수했다. 이번 승인은 2028년 특허 절벽에 직면해 있는 거대 블록버스터인 PD-1 억제제 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)를 넘어 종양 치료제 포트폴리오를 확장에 노력하고 있는 MSD에 호재가 될 전망이다. 제약산업 분석회사인 이밸류에이트파마(Evaluate Pharma)는 2026년까지 웰리렉 매출이 3억8600만달러에 이를 것으로 예상했다.

MSD는 미국에 약 1만명, 전 세계적으로 20만명의 VHL 환자가 있는 것으로 추정했다. 증권투자회사 미즈호의 애널리스트들은 “미국 내에서 2만2000명의 환자가 발생할 수 있다”며 “의미 있는 세계 최초의 의약품 출시 기회를 잡았다”며 분위기를 띄우고 있다. 

전체 신세포암의 70~80%는 투명신세포암(Clear cell renal cell carcinoma, CCRCC, clear cell kidney cancer)이고, VHL 단백질 비활성화 또는 결여가 CCRCC의 70~90%에서 관찰된다. VHL 환자의 70%가 결국 신장세포암이나 다른 암으로 발전하며 이들 중 상당수가 수술을 받게 된다.  

이번 승인은 VHL 생식세포 변이를 기반으로 진단되고 신장에 국한된 최소 하나 이상의 측정 가능한 고형종양이 있는 VHL 관련 신세포암 환자 61명을 대상으로 진행한 2상 표지개방 임상시험 Study 004 결과를 근거로 이뤄졌다. 등록된 환자는 신세포암 외에도 CNS 혈관모세포종, 췌장내분비종양을 포함해 다른 VHL 관련 종양이 있었다.

웰리렉은 지난 3월 15일 FDA 우선심사 대상으로 지정돼 처방약생산자수수료부담법(PDUFA)에 따라 오는 9월 15일까지 FDA 승인 여부가 결정될 예정이었으나 예상보다 한 달 먼저 허가가 나왔다. 더욱이 예상치도 않게 CNS 혈관모세포종, 췌장내분비종양을 포함한 다른 VHL 관련 종양까지로 적응증이 추가돼 광범위한 ‘라벨’을 갖게 됐다.  

임상시험의 1차평가지표는 독립적인 검토위원회가 방사선검사로 측정한 객관적반응률(ORR)이었다. 다른 2차평가지표는 반응지속기간(DoR)과 최초 반응 발현까지의 기간(TTR) 등이 포함됐다.

웰리렉은 VHL 관련 신세포암 환자 61명에서 ORR이 49%로 집계됐다. 부분반응 또는 완전반응을 보였다. 모든 반응은 부분반응이었다. 나타났으며 모든 반응은 부분 반응이었다. 반응지속기간은 아직 중앙값에 도달하지 않았다. 12개월 이상 반응이 지속된 환자 비율은 56%로 나타났다. TTR 중앙값은 8개월이었다.

VHL 관련 CNS 혈관모세포종이 있는 환자는 24명으로 ORR이 63%로 나타났다. 완전반응 4% 남짓, 부분반응 58% 남짓이었다. 반응지속기간은 중앙값에 도달하지 않았다. 반응이 12개월 이상 지속된 환자 비율은 73%, TTR 중앙값은 3개월로 분석됐다.

VHL 관련 췌장내분비종양 환자 12명에서 ORR은 83%, 완전반응률 17%, 부분반응률은 67%로 나타났다. 반응지속기간 중앙값은 도달하지 않았고 반응이 12개월 이상 지속된 환자 비율은 50%, TTR 중앙값은 8개월이었다.

중대한 이상반응은 웰리렉을 투여받은 환자 15%에서 발생했으며 빈혈, 저산소증, 아나필락시스 반응, 망막박리 및 망막중심정맥폐쇄 등이 보고됐다. 이상반응으로 인한 영구 중단은 환자의 3.3%에서 나타났다. 투여 일시 중지는 환자의 39%, 이상반응으로 인한 용량 감량은 환자의 13%에서 발생했다.

웰리렉으로 치료받은 환자에서 발생한 가장 흔한 이상반응은 헤모글로빈 감소, 빈혈, 피로, 크레아티닌 증가, 두통, 어지럼증, 포도당 수치 증가, 구역 등이다. 웰리렉 라벨에는 임신 중 웰리렉에 노출될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있다는 내용의 박스형 경고문이 포함된다. 웰리렉(40mg 정제)의 권장 용량은 질병이 진행되거나 허용 불가능한 독성이 발생할 때까지 1일 1회 120mg을 투여하는 것으로 설정됐다.

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머크리서치래버러토리의 스콧 에빙하우스(Scot Ebbinghaus) 임상연구 담당 부사장은 “웰리렉은 특정 유형의 VHL 관련 종양이 있는 환자를 위해 승인된 최초이자 유일한 전신요법제로 이 희귀질환을 앓는 환자에게 중요한 새로운 치료 옵션을 제시한다”고 강조했다.

MSD는 미국 내 예상 웰리렉 수요를 충족시킬 수 있는 지속 가능한 공급을 달성하기 위해 생산 최적화하는 작업을 진행하고 있으며, 9월 초부터 출시가 가능할 것으로 내다봤다.

이 회사는 진행성 신세포암종과 관련해 자사의 키트루다, 일본 에자이의 티로신 키나제 억제제(TKI)인 ‘렌비마캡슐’(Lenvima 성분명 렌바티닙 Lenvatinib), 엑셀리시스(Exelixis)의 TKI인 ‘카보메틱스’(Cabometyx, 성분명 cabozantinib) 등과 병용하는 3건의 3상 임상을 진행 중이다.