아스트라제네카의 ‘사프넬로’(Saphnelo 성분명 아니프롤루맙, anifrolumab-fnia)가 표준치료제와 병용하는 요법으로 미국에서 전신성홍반성낭창(systemic lupus erythematousus, SLE, 일명 루푸스) 신약으로 지난달 30일(현지시각) 승인받았다. 

이는 2011년 3월 9일 글락소스미스클라인(GSK)의 ‘벤리스타’(Benlysta 성분명 벨리무맙 belimumab)이 자가항체 양성 활동성 SLE에 표준치료제와 병용요법으로 허가받은 지 10년 만의 일이다. 아울러 올해 1월 22일 오리니아파마슈티컬스(Aurinia Pharmaceuticals)의 ‘룹카이니스’(Lupkynis 성분명 voclosporin 보클로스포린)가 성인 활성형 루푸스신염(lupus nephritis, LN) 치료제로 승인받은 바 있다. 

1형 인터페론은 루푸스의 병태생리학에서 중심적인 역할을 하며 신호가 증가하면 질병 활성도 및 중증도가 악화된다. 사프넬로는 이를 억제하는 단일클론항체로는 처음으로 25년의 도전 끝에 처음 승인을 얻었다. 앞서 실패한 신약후보들로는 타발루맙(tabalumab), 에프라투자맙(epratuzumab), 아타시엡트(atacicept) 등이 있다. 

사프넬로는 1형 인터페론(IFN)의 서브유닛 1을 차단하는 완전인간단일클론항체다. 이 약은 2b상 MUSE 임상과 3상인 TULIP-1과 TULIP-2 임상 결과를 바탕으로 허가가 이뤄졌다. 그러나 허가 과정은 그리 순탄치 않았다.

MUSE 2상 결과는 유럽항류마티스연맹(European League Against Rheumatism) 연례회의에서 보고됐으며 같은 해 12월에 ‘관절염&류마티스 저널’에 게재됐다.  

이 시험에서 4주마다 300mg의 아니프롤루맙을 정맥주사한 환자의 62.6%가 SLE응답자지수점수(SLE Responder Index score of 4, SRI-4) 4점을 받았으며 스테로이드 용량을 하루 10mg 미만으로 줄일 수 있었다. 반면 위약 투여군은 환자의 17.6%만이 이같은 지표에 도달해 유의한 차이를 보였다. 당시  임상을 주도한 뉴욕 그레이트넥노스웰헬스(Northwell Health in Great Neck) 리처드 푸리에(Richard Furie) 류마티스내과 과장은 “이것은 우리가 본 것 중 최고의 루푸스 데이터”라고 극찬했다.

두 가지 중요한 3상 시험인 TULIP-1과 TULIP-2가 뒤따랐으나 결과가 일치하지 않았다. 450명 이상이 참여한 TULIP-1 임상에서 1차 평가지표인 SRI-4가 충족되지 않았다. 52주차에 SRI-4 반응은 아니프로루맙 투여군의 36%, 위약 투여군의 40%에서 나타났다. 그러나 BILAG(British Isles Lupus Assessment Group) 기반 종합 루푸스 평가(BILAG-based Composite Lupus Assessment, BICLA)를 비롯한 일부 2차 평가지표에서 이점이 있다고 제안했다. TULIP-1 임상연구 결과는 2019년 12월에 ‘란셋 류마티스학’에 실렸다. 

TULIP-2에는 48주 동안 아니프롤루맙 또는 위약 300mg을 정맥내 주사하는 무작위 배정 환자 362명이 포함됐다. 1차 평가지표는 BICLA 치료반응으로서 52주차에 아니프롤루맙 투여군은 환자의 47.8%가 치료목표를 달성한 반면 위약 투여군은 31.5%로 16.3%포인트의 차이를 보였다. 이는 작년 1월 ‘뉴잉글랜드의학저널’에 게재됐다. 

아울러 아니프롤루맙 투여군은 경구 스테로이드 사용이 상당히 더 줄었으며 피부질환도 완화됐다. 단 관절의 부종 및 압통 횟수는 줄이지 못하는 것으로 나타났다. 고빈도 부작용으로는 비인두염, 상기도감염, 기관지염, 주사부위반응, 대상포진, 기침 등이 꼽혔다. 

루푸스연구협회(Lupus Research Alliance)의 루푸스임상연구자네트워크(Lupus Clinical Investigators Network)의 주요 회원이기도 한 푸리에는 “TULIP-1이 실패했을 때 우리는 모두 충격을 받았지만 실제로 실패하지는 않았으며, 실패란 정의하는 방법에 따라 달라진다”며 “1차 평가지표를 충족시키지는 못했지만 다른 복합 BICLA와 많은 주요 2차 평가지표에서도 성공했으며 데이터의 전체성이 핵심 문구라고 생각한다”고 말했다. 

그는 “두 연구가 비슷하지 않다기보다는 오히려 비슷하다(more similar than dissimilar)고 생각한다”며 “루푸스에 대한 임상시험이 얼마나 어려운지 이해해야 한다. 성공한 모든 시험이 아마도 10건은 실패했을 것으로 생각한다”고 설명했다. 이어 “루푸스 임상시험에서 종합평가지표 사이에 불일치가 발생한 것은 이번이 처음이 아니다”며 “우리는 또  ‘스텔라라프리필드주’(성분명 우스테키누맙, Ustekinumab, 얀셍의 판상건선·건선성관절염·크론병·궤양성대장염 치료제) 루푸스 2상 시험에서 BICLA와 SRI 사이에 불일치를 봤다”고 덧붙였다. 

전신성홍반루푸스는 미국에서 최대 30만명에게 영향을 미치는 것으로 추산되는 자가면역질환으로서 쇠약 증상과 관절의 통증과 염증, 피부 증상을 일으킨다. 방치하면 삶의 질 저하와 함께 장기 손상으로 점차 치명적 상태에 다가가게 된다.

아스트라제네카 바이오의약품 R&D 부문을 총괄하고 있는 메네 판갈로스(Mene Pangalos) 부사장은 “오늘 기념비적인 사프넬로 승인은 이 질환의 병태생리학적 핵심 동인인 1형 인터페론 경로를 아스트라제네카가 선도적으로 연구함으로써 얻은 결실”이라며 “이 혁신적인 약물을 환자를 종종 쇠약하게 만드는 질병에서 삶의 질을 의미 있게 개선할 잠재력을 갖고 있다”고 강조했다.

현재 사프넬로는 유럽과 일본에서도 SLE 치료제로 허가받고 있다. 아스트라제네카는 피하주사 제제에 대한 3상 시험도 시작했으며 루푸스신염, 피부홍반루푸스, 근육염에 대한 추가적인 3상 임상을 계획 중이다.

아스트라제네카는 2004년 메다렉스(Medarex)와 계약을 통해 사프넬로의 일부 권리를 획득했다. 2009년 7월 브리스톨마이어스스큅(BMS)가 메다렉스를 24억달러에 인수함에 따라 일부국가에서는 10%대 중반의 매출 로열티를 BMS에 지불하게 돼 있다. 

당시 BMS가 인수한 자산으로는 메다렉스가 UltiMAb(얼티맙) 인간항체개발시스템으로 개발해 시판 중이었던 쉐링프라우의 ‘심포니’(SIMPONI 성분명 골리무맙 golimumab),  얀센의 ‘스텔라라’, 노바티스의 자가면역질환 치료제 ‘일라리스’(Ilaris 성분명 canakinumab 카나키누맙) 등이었다. 지금 BMS가 톡톡히 재미를 본 자산은 당시 2상 또는 3상을 진행 중인 일본 오노약품공업의 ‘여보이주’(Yervoy, 성분명 이필리무맙 ipilimumab)으로 현재 양사가 공동 마케팅을 하고 있다.

현재 루푸스 치료제로 가능성이 있는 약물로는 릴리 및 인사이트의 JAK 억제제이자 류마티스관절염 치료제인 ‘올루미언트정’(olumiant 성분명 바리시티닙, baricitinib), 로슈의 CD20 단클론항체인 만성림프구성백혈병(CLL) 및 여포성림프종(FL) 치료제인 ‘가싸이바주’(Gazyva 성분명 오비누투주맙  Obinutuzumab), UCB의 다피롤리주맙(dapirolizumab) 등이 있다. 세계 루푸스 치료제 매출은 연간 6%씩 성장해 2028년 16억달러 규모에 이를 것이라고 ‘글로벌데이터’는 전망했다.