제2형 당뇨병, 심부전, 비알코올성지방간염(NASH)은 미국은 물론 전 세계인에게 가장 많은 영향을 미치는 대사질환군이다. 미국 버지니아주 샤로테스빌(CHARLOTTESVILLE)에 소재한 리부스파마슈틸컬스(Rivus Pharmaceuticals)가 이를 해결하기 위해 20일(현지시각) 3500만달러의 시리즈A 유치에 성공, 출범했다. 

이 회사가 새로 내놓은 개념은 제어 대사 촉진제(Controlled Metabolic Accelerator, CMA)라는 완전히 새로운 종류의 소분자 치료제다. 1일 1회 복용하는 경구용 약제로 개발 중이다.

심장대사장애로 인한 증상을 관리하는 데 도움이 되는 기존 치료제들은 심혈관질환으로 인한 위험과 사망률을 줄이기 위해 신진대사를 촉진하는 데 주안점을 두고 있다. 반면 이 회사는 질병의 잠재적 요인인 신체 필요량보다 더 많은 에너지 소비, 이런 패턴의 반복과 누적을 통해 비효율적인 세포대사와 과도한 지방축적이 유발됨 등을 해결하기 위해 CMA 개발에 나섰다.

즉 기존 치료제가 대사질환의 다운스트림 영향(downstream effects, 질병 발생후 증상이나 생체지표 악화)를 해결하지만 CMA는 질병의 진행을 멈추거나 역전시킬 수 있도록 세포대사를 개선한다는 게 이 회사 CEO인 앨런 커닝햄(Allen Cunningham)의 설명이다.

커닝행은 “리부스는 그동안 대사질환에서 해결되지 않았던 에너지 과잉이라는 근본적인 문제를 해결한 최초의 회사 중 하나이며, 다운스트림 영향 개선보다 근본적인 원인과 치료에 집중하고 있다”고 덧붙였다.

리부스는 제2형 당뇨병, 중증 고중성지방혈증(severe hypertriglyceridemia , SHTG), NASH, 박출률 보존 심부전(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)에서 유망한 신약후보물질인 HU6를 확보해놨다.

리부스는 최근 HU6에 대한 1상 임상 연구를 완료했으며 앞서 열거한 첫 3개 질병에 대한 2b상 시험과 HFpEF에 대한 2a상 시험을 진행하기 위해 선행연구인 2a상 대사연구를 수행하고 있다.

커닝햄은 “이들 질환의 공통적인 문제점은 에너지 섭취와 에너지 소비의 불균형으로 인한 에너지 과잉”이라며 “CMA는 에너지 소비를 증가시키고 균형을 회복하며 좋은 대사 건강을 회복하도록 설계됐다”고 설명했다. 이어 “당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증을 포함한 여러 대사이상질환이 CMA로 다스려질 여러 조건을 공유한다”고 덧붙였다.

리부스의 CMA는 신체의 자연적인 미토콘드리아 짝풀림(uncoupling, 비동조화, 분리) 과정을 활성화하도록 설계됐다. 미토콘드리아의 일반적인 산화적 인산화(Oxidative phosphorylation), 즉 커플링(coupling)은 미토콘드리아 기질(matrix) 안에서 미토콘드리아 막간 공간(intermembrane space, 미토콘드리아의 바깥 공간)으로 양성자(protons, H⁺)를 내보내고 이 과정에서 아데노신 삼인산(ATP)이 합성된다.

그 반대 개념인 짝풀림은 IMS의 프로톤을 미토콘드리아 기질 안으로 밀어넣는다. 짝풀림은 미토콘드리아의 전자전달 과정과 ATP 합성 과정이 동조화되는 것을 깨뜨려 결과적으로 ATP 합성을 방해한다.

리부스의 CM는 짝풀림을 통해 당과 지방의 산화를 증가시키는 동시에 아데노신 삼인산(ATP)의 기본 생산은 동일하게 유지하는 데 핵심이 있다.

이 회사 최고과학책임자(CSO)인 샤하리야 칸(Shaharyar Khan) 박사는 “우리는 매우 강력한 미토콘드리아 짝풀림 약리적 기전을 활용하고 있다”며 “이런 과정에서 미토콘드리아의 복합체5(complex five)에서 전자수송 활성 동조화가 깨져 칼로리 소비량이 크게 늘고 에너지 불균형을 해소할 수 있다”고 말했다.

이번 시리즈A에는 Longitude Capital과 Medicxi가 주도했으며 RxCapital이 가세했다. 리부스는 이 자금으로 초기 파이프라인의 1상 등을 추진할 충분한 자금을 확보하게 됐다.