미국 뉴저지주의 소도시 레드뱅크(RED BANK)에 소재한 면역매개질환 전문약 개발기업인 프로벤션바이오(Provention Bio)의 1형 당뇨병 신약후보인 테플리주맙(teplizumab, 개발코드명 PRV-031)의 신약승인이 반려됐다.  

이 회사는 지난 5월 27일 열린 FDA 산하 내분비계대사계약물자문위원회(EMDAC)로부터 찬성 10, 반대 7로 승인 권고를 받았다. 그러나 일부 자문위원들은 치료 중 나타난 심각한 부작용에 대해 우려해 사용 환자군을 제한해야 한다고 강력하게 주장해왔다. 

찬성표가 우세했음에도 2일 프로벤션에 전달된 FDA 통보문에 따르면 유효성 및 안전성보다는 기본적인 약물시험 자료와 품질관리를 주로 문제 삼았다.

FDA는 우선 건강한 피험자를 대상으로 진행한 단일 저용량 약물동태학/약력학(PK/PD) 가교시험에서 테플리주맙과 중요 임상시험용으로 제조된 원료의약품을 비교평가한 결과 약물체내동태의 비교동등성을 입증하지 못했다고 지적했다. 

프로벤션바이오는 약물체내동태가 두 제품의 비교동등성을 입증하기 위한 변함없는 1차 평가지표인 만큼 이를 입증하거나, 약물체내동태 비교동등성이 필요하지 않은 사유를 해명하는 추가 자료를 제출할 것을 FDA가 요구했다고 덧붙였다.

이에 따라 1형 당뇨병을 새로 진단받은 환자들을 충원해 진행 중인 임상 3상 ‘PROTECT 시험’에서 12일 동안 테플리주맙을 투여받은 피험자들로부터 도출된 PK/PD 자료를 올 3분기 안에 완성할 계획이다. 

이는 테플리주맙 및 기존 임상시험용 약물(대조군) 투여군의 PK/PD를 비교하기 위한 것으로 객관성, 진실성 확보 차원에서 사외 제3자기관이 비맹검(unblinded) 방식으로 비교분석에 들어갈 예정이다. 

이날 프로벤션바이오 측에 따르면 FDA는 통보문에서 제품의 품질과 관련한 몇가지 추가적인 고려사항도 언급했다. 이는 이미 제출한 수정문서에 반영됐거나 단시일 내에 대응이 가능한 것이라고 설명했다. 또 FDA가 화학‧제조·품질관리(CMC) 정보와 관련, 이미 제출한 수정내용들을 충분히 검토하지 못했음을 FDA가 인정했다고 전했다.

FDA는 아울러 충전/완제품 제조시설 실사 결과 나타난 일부 결함들이 허가결정에 앞서 해소돼야 한다고 주문했다. 

프로벤션바이오는 FDA의 통보문이 제출된 테플리주맙의 효능 및 안전성 허가신청 패키지 자료와 관련한 임상적 결함은 언급하지 않았으며, 제안된 테플리주맙의 상품명을 수용할 것임을 확인했다고 전했다. 다만 FDA는 허가 재신청 내용의 일부로 최신 안전성 자료를 제출할 것을 요구했다.

프로벤션바이오의 애슐리 팔머(Ashleigh Palmer) 대표는 “우리는 1형 당뇨병 커뮤니티가 의료수요에 부응할 치료제를 학수고대하고 있음을 알고 열정과 헌신을 쏟아부어 이런 목표를 충족하는 방향으로 나아가고 있다”며 “테플리주맙 승인을 위해 앞으로도 FDA와 긴밀히 협력하고 빠른 시일 내에 위험도가 높은 환자들을 위한 최초의 1형 당뇨병 질환조절제(disease-modifying therapy)가 탄생할 수 있도록 노력하겠다”고 다짐했다.

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테플리주맙은 항-CD3 단일클론항체로 애초에는 장기이식 환자의 면역거부반응 억제제 또는 건선성관절염 치료제로 개발됐다. 이 항체의 Fc 영역은 Fc 수용체 비 결합 (Fc receptor non-binding, FNB) 특성을 갖도록 조작돼 있다. 알레르기 무반응(anergy), 치료 무반응 그리고/또는 세포자살, 원하지 않는 테프세포(Teff cells)의 활성와 관련된 T세포 수용체-CD3 복합체에 시그널링을 보내 약한 촉진 작용을 하는 게 이 신물질의 기전이다. 이로써 억제성(조절성) 사이토카인이 방출되고 조절 T세포가 확장돼 면역 내성이 재확립될 수 있다.

원래 오르쏘파마슈티컬스(Ortho Pharmaceuticals)과 시카고대 연구진이 협력해 개발했다. 이후 마크로제닉(MacroGenics, Inc)이 릴리의 도움을 받아 초기 발병 유형의 1형 당뇨병 환자를 대상으로 첫 3상 임상을 진행했다. 그러나 1차 평가지표를 충족하지 못하자 프로벤션바이오가 신물질을 인수했고 원래 임상시험의 하위집단분석을 기반으로 다시 개발을 진행했다.

한편 미국당뇨병학회(ADA)는 지난 6월 16일 ‘2021 당뇨병 치료 가이드라인’ 업데이트판을 공개했다. 섹션2의 하위섹션인 ‘1형 당뇨병 위험 진단’에 테플리주맙 내용을 추가했다.

‘항CD3 약물 테플리주맙은 고위험군의 1형 당뇨병 발병을 늦추는 효과를 보였다. 이 결과를 바탕으로 미국식품의약국(FDA) 심사를 받고 있다. 아직 상용화 전 단계로 임상적 사용은 부적절하다’는 내용이다.

테플리주맙 신약허가신청서는 무작위 배정 2상 임상연구 결과 1건과 메타분석 결과 1건을 담았다. 1형 당뇨병의 치료가 아니라 이 질환의 발병을 지연 또는 예방하는 용도로 적응증이 신청됐다. 신규 진단 환자를 대상으로 한 3상 연구는 진행 중이다. 

1형 당뇨병 환자 가족 구성원(2기 잠복기)을 대상으로 2상 연구결과 테플리주맙은 1형 당뇨병 발병을 2년 이상 지연시켰다. 1형 당뇨병 진단까지 걸린 기간은 테플리주맙 투여군(14일 동안 1주기 치료)이 48.4개월, 위약군이 24.4개월이었다. 추적관찰 결과 이 기간은 각각 59.6개월, 27.1개월로 테플리주맙의 당뇨병 발병 지연효과가 입증됐다.

1형 당뇨병 진단율은 테플리주맙 투여군 43%, 위약군 72%로 테플리주맙의 진단 가능성이 위약 대비 59% 낮았다. 테플리주맙 투여군에서 보고된 주요 이상사례는 발진과 일시적 림프구감소증 등이었다. 이같은 결과에 지난 5월말 FDA 자문위원회는 테플리주맙이 위험성 대비 유익성이 크다며 허가에 긍정적인 의견을 더 많이 표했다.