두 건의 2상 임상시험에서 비스테로이드성 2세대 코르티코트로핀 방출인자 1형(CRF-1) 수용체 길항제가 고전적 선천성 부신증식증(Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH) 진단을 받은 성인 환자에서 증가된 여러 호르몬의 유의미한 감소를 이끌어냈다. 

미국 캘리포니아주 샌프란시스코 베이 지역에 위치한 스프루스바이오사이언스(Spruce Biosciences)는 틸다서폰트(Tiladacerfont)를 평가하는 두 개의 2상 연구, SPR001-201(2a상 용량 증가 연구)와 SPR001-202 (2a상 복수의 바이오마커에 대한 400mg 고정용량의 유효성에 초점을 맞춘 연구)의 결과를 지난 21일(현지시각) 공유했다.  CAHmelia로 명명된 2상 임상은 미국과 유럽에서 진행되고 있다. 

데이터에 따르면 CRF1 수용체의 경구 길항제인 틸다서폰트를 12주 동안 투여했더니 증가된 호르몬 수치를 낮출 수 있었고, 몇몇 경우에는 아예 정상화되기도 했다. 

스프루스는 주목할 만한 성과라고 평가하고 다른 어떤 신약후보도 이런 정도의 결과를 내지 못했다고 강조했다. 이번 데이터는 ‘임상내분비대사학회지‘(Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, IF=5.399)에 발표됐다. 

선천성 부신증식증은 부신피질에서 생성되는 호르몬 생합성 효소가 선천적으로 결핍되는 염색체 열성 유전자 질환이다. 주로 코티솔, 미네랄 코르티코이드, 안드로겐 등에서 하나 이상의 호르몬 생성을 막는다. 이렇게 되면 손실을 보상하기 위해 다른 유형의 호르몬 전구체가 과잉 생산돼 궁극적으로 특정 호르몬이 더 많이 나오는 결과를 초래한다. 

미국 메이요클리닉에 따르면 CAH의 가장 흔한 원인은 21-hydroxylase라는 효소의 결핍으로 전체 CAH 사례의 95%를 담당한다. 이는 다시 고전적인 또는 비고전적인 형태로 양분된다. 고전적인 CAH는 훨씬 더 심각한 형태이며 조기에 발견 및 치료하지 않으면 부신 위기와 사망을 초래할 수 있다. 비고전적인 CAH는 더 가볍고 증상이 나타나지 않을 수도 있다. 

고전적 CAH는 보다 희귀한 CAH 형태로 이 장애를 진단받은 사람들 중 약 3분의 2가 염분 손실 유형(salt-losing form)의 질병을 가지고 있는 반면 나머지 3분의 1은 단순 남성화 유형(simple-virilizing form)의 질병을 갖고 있다.  두 가지 형태의 고전적 CAH 모두 인체가 불충분한 양의 코티솔을 생산하게 하고, 이는 혈압과 혈당 문제를 일으킬 수 있다.

만약 여성으로 태어났는데 이 질환을 갖고 있으며 코티솔 생성이 억제되는 반대 급부로 안드로겐(남성호르몬의 기본 토대)이 과잉 분비돼 남성화가 일어난다. 특히 어려서부터 외부 성기가 돌출되는 등 남성으로 오인돼 자라기 쉽다.

염분 손실 CAH의 경우 코티솔 외에도 알도스테론을 더 적게 만들어 인체는 반대 급부로 더 많은 안드로겐을 생성하고 여아의 비정상 생식기 발달 등 다양한 증식을 유발한다. 이럴 경우 남자의 음경과 여성의 자궁과 난소를 동시에 가질 수도 있고 남자의 특징인 목젖(Adam’s apple)이 나오지 않을 수도 있다. 다만 염색체 분석상 자웅동체는 아니고 엄연한 여성으로 판별된다.

이밖에 11-Beta hydroxylase 결핍, 17a-hydroxylase 결핍, 3-Beta-hydroxysteroid dehydrogenase 결핍, 선천성 지방양 부신증식(congenital lipoid adrenal hyperplasia),  p450 산화환원효소 결핍 등을 보이는 훨씬 더 드문 형태의 CAH가 존재한다. 

스프루스는 틸다서폰트가 CRF1 수용체를 차단함으로써 CAH로 인해 통제되지 않은 코티솔 피드백 조절 경로를 바로잡을 수 있는 잠재력을 갖고 있다고 확신한다. 결과적으로 이는 코르티솔 생성에 관여하는 뇌하수체의 부신피질자극호르몬(ACTH) 생성을 감소시켜 부신으로부터 종(縱)적으로 생성돼 내려오는 안드로겐의 양을 제한할 수 있다. 이밖에 ACTH의 수치가 높아지거나, 이에 과민반응을 보이는 환자에게 도움이 될 것으로 기대하고 있다. 

SPR001-201 임상은 21-수산화효소 결핍으로 인한 선천성 부신증식증 환자에게 틸다서폰트를 여러 차례 투여해 ACTH, 17-하이드록시프로게스테론 (17-OHP), 안드로스텐디온(androstenedione, A4)를 낮추는 능력을 평가했다.  

SPR-001-202 임상은 12주 동안 ACTH, 17-OHP, A4를 낮추려는 목적으로 400mg의 틸다서폰트를 측정했다. 두 연구 모두에서, 질병조절력이 좋거나 나쁜 것으로 특징짓는 ACTH, 17-OHP, A4 수치의 기저치로부터의 변화를 통해 유효성을 평가했다.

스프루스의 최고의학책임자(CMO)인 로시 다이어스(Rosh Dias)는 “고전적 CAH는 생명을 위협할 수 있으며 치료 방법마저 제한적이고, 기존의 질병관리 표준인 부신 안드로겐 과잉을 조절하기 위해 초생리학적 고용량의 글루코코르티코이드를 투여하면서 어려운 균형을 맞추려 씨름해야 했다”고 회고했다. 

그는 “고전적 CAH를 앓는 사람들을 대상으로 한 2a상 연구에서 틸다서폰트가 하루 스테로이드 복용량을 늘리지 않고도 12주 동안 이러한 호르몬의 정상화를 포함해 고전적 CAH 환자들에서 나타나는 매우 높은 호르몬 감소를 이끌어 낼 수 있음을 알게 돼 기뻤다”며 “다른 신약후보에서 지금까지 보이지 않았던 쾌거”라고 강조했다. 

두 개의 2a상 연구 모두 틸다서폰트 치료로 주요 호르몬 바이오마커를 정상 수준으로 낮췄다. 치료 시작 당시 기저상태가 나쁜 악성 대조군 환자 중 각각 60%와 40%에서 ACTH와 A4가 정상화됐다. 반면 기저 상태가 양호한 대조군에서는 호르몬이 정상 수치와 거의 같거나 낮게 유지됐다. 

스프루스는 2a상 결과가 고전적 CAH에 대한 잠재적 치료제로써 틸다서폰트의 지속적인 개발을 뒷받침한다는 점에 주목했다. 스프루스는 틸다서폰트로 취약한 질병조절 능력을 보인 대조군 환자를 대상으로 과도한 안드로겐을 감소시키는 능력을 평가하기 위한 3상 연구뿐만 아니라, 질병조절 능력이 우수했던 환자군에서 글루코코르티코이드 사용을 줄이면서도 안드로겐 제어 능력을 유지하는 역량을 평가하는 임상연구 계획도 갖고 있다. 경구 길항제 기능을 핑가하기 위한 연구도 계획하고 있다.

아울러 연내에 소아 CAH 및 희귀한 형태의 다낭성난소증후군(PCOS) 치료를 위한 2상 임상에 들어가기 위해 준비 중이다.