미국 식품의약국(FDA)이 지난달 21일(현지시각) 존슨앤드존슨(J&J, 얀센)의 ‘리브리반트주’(Rybrevant, 성분명 아미반타맙, amivantamab-vmjw, 코드명 JNJ-61186372)를 허가함에 따라 미국에서는 세 번째로 승인받은, 항암제로서는 두 번째가 되는 이중특이항체가 탄생했다. 

이중특이항체는 각각 종양세포와 면역세포 표면의 단백질에 붙어 암을 살상한다. 그동안 승인된 제품으로는 암젠의 재발·불응성 급성림프모구백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL) 치료제 ‘블린사이토주’(Blincyto, 성분명 블리나투모맙 blinatumomab)와 로슈의  A형 혈우병 예방요법제인 ‘헴리브라피하주사’(Hemlibra 성분명 에미시주맙, Emicizumab)가 있다. 각각 2014년 12월 3일과 2018년 10월 4일에 FDA 승인을 얻었다. 헴리브라는 환자의 출혈을 멎게 하기 위해 혈액 응고에 중요한 두 단백질과 결합한다. 

FDA는 리브리반트주를 비소세포폐암 환자의 약 2%를 차지하는 것으로 추정되는 EGFR 엑손(exon) 20 삽입 돌연변이가 확인된 성인 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 치료제로 승인했다. 리브리반트주는 표피세포성장인자수용체(EGFR) 및 MET와 결합하는 이중특이항체다. 종양이 자라고 퍼지는 것을 돕는 두 단백질의 작용을 막는다.

그 뒤를 이어 동일 계열 신약들이 속속 개발돼 림프종, 다발성골수종, 백혈병, 전립선암 등 난치성 질환을 치료할 수 있을 것이라는 희망을 준다.

그동안 항체 의약품은 로슈의  ‘아바스틴주’(성분명 베바시주맙 Bevacizumab)과 애브비의 ‘휴미라주’(Humira 성분명 아달리무맙 adalimumab) 등은 단일클론항체로서 질병을 유발시키거나 악화시키는 단백질을 차단하기 위해 고안돼 암과 자가면역질환에 수십 년간 사용돼왔다. 이중특이항체는 구조상 만들기 어렵지만 단일 결합 항체보다 효과가 좋을 것으로 기대된다.

현재 실험 중인 이중항체 암 치료제 파이프라인들은 블린사이토처럼  같은 T세포 단백질인 CD3과 가장 많이 결합하는 것으로 것으로 분석된다. 폐암, 전립선암 등 고형종양이 개발자들의 주목을 받지만 림프종, 백혈병, 다발성골수종 등 혈액암도 흔한 타깃이다. 

다발성골수종의 경우 많은 제약사들이 이미 승인된 글락소스미스클라인(GSK)의 ‘블렌렙’(Blenrep, 성분명 벨란타맙 마포도틴, belantamab mafodotin)이나 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 ‘아베크마’(Abecma, 성분명 이데캅다진 비클루셀 idecabtagene vicleucel) 등과 마찬가지로 BCMA 단백질을 타깃으로 1~2상을 진행 중이다.

백혈병과 림프종에서는 로슈의 오래된 항암제인 ‘맙테라’(Mabthera 성분명 리툭시맙 Rituximab)처럼 종양세포의 CD20 단백질을 표적으로 삼는 경우도 있다.

로슈는 CD20/CD3에 동시에 접근하는 방식을 채택하는데 3상 시험 중인 모수네투주맙(Mosunetuzumab)과 글로피타맙(Glofitamab)으로 불리는 두 가지 약물이 있다. 

모수네투주맙은 BMS의 ‘레블리미드’(Revlimid, 성분명 레날리도마이드 lenalidomide)와 병용요법으로 여포성림프종(follicular lymphoma)에서 리툭산-레블리미드 병용요법과 비교하는 임상을 진행 중이다. 

글로피타맙은 화학요법제와의 병용요법으로 미만성(彌慢性) 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)에서 리툭산+화학요법제와 비교하는 임상이 이뤄지고 있다. 같은 적응증에서 3상 시험을 진행 중인 애브비와 젠맙(Genmab)의 엡코리타맙(Epcoritamab)과 개발 경쟁을 벌일 것으로 예상된다. 

다발성골수종에서 BCMA 타깃 제제는 개발 경쟁이 치열하다. 존슨앤드존슨, 화이자, 리제네론 등은 모두 2상 후보, 암젠은 1상 후보를 가지고 있다. J&J는 악성세포의 두 가지 다른 단백질을 대상으로 하는 두 번째 다발성골수종 이중항체인 탈케타맙(Talquetamab)을 보유하고 있다.

리브리반트주의 발전과 승인은 고형종양에서 이중항체를 테스트해보려는 제약사들의 열의를 반영한 것이다.

마크로제닉스(Macrogenics)는 두 가지 면역관문을 동시에 노리는 이중특이항체인 테보텔리맙(tebotelimab)을 개발 중이다. T세포의 표면에 붙어 있는 PD-1과 LAG3로 불리는 표적을 타깃으로 수 년째 연구 중이다. 최근 3상 시험에 성공한 BMS의 신약후보인 리라틀리맙(relatlimab)도 LAG3를 차단한다.

리브리반트주가 비소세포폐암에서 승인됐고, 암젠의 아카파타맙(Acapatamab)이 같은 적응증에서 임상을 진행하는 동안 암젠의 또 다른 후보인 AMG 757은 덜 흔한 소세포폐암 대상으로 개발되고 있다. AMG 757은 CD3 외에도 DLL3이라고 불리는 소세포폐암과 관련된 단백질과 결합한다. 애브비의 실패작 시험 약물인 Rova-T도 이를 목표로 삼았다.

글로벌 제약사들이 개발 중인 이중특이항체 항암제 현황