PI3K 억제제는 한때 혈액암에서 ‘블록버스터’가 될 재목으로 여겨졌다. 그러나 길리어드의 ‘자이델릭정’(Zydelig, 성분명 이델라리십 Idelalisib)의 초기 차수 (1차 또는 2차) 치료제 승격을 위한 임상시험에서 환자가 사망하자 그 희망을 꺾었다. 

그 틈새를 비집고 바이엘의 ‘알리코파’(Aliqopa, 성분명 코판리십 Copanlisib)가 PI3K 억제제의 구원투수로 떠오르고 있다. 지난 9일부터 오는 14일까지 가상으로 치러지는 미국암연구협회(American Association for Cancer Research, AACR) 2021년 연례회의에서 로슈의 ‘리툭산’(Rixutan, 성분명 리툭시맙 Rituximab)에 알리코파를 추가로 병용하면 적어도 한 번의 사전 치료 이후 재발한 지연성 비호지킨림프종(indolent non-Hodgkin’s lymphoma, iNHL) 환자의 질병 진행이나 사망 위험이 48% 감소한다는 연구결과가 발표됐다. 

바이엘의 항암제 개발 책임자는 스콧 필즈(Scott Fields)는 보도자료에서 “알리코파가 iNHL 재발 환자에서 관리 가능한 안전 프로파일을 가진 리툭산과 결합해 탁월한 효능을 입증한 최초의 PI3K 억제제가 됐다”고 말했다.

바이엘은 현재 알리코파를 iNHL 2차 치료제로 만들기 위해 미국 식품의약국(FDA) 및 다른 규제기관에 승인 신청 자료를 제출할 계획이다. 이 약은 현재 종양치료반응 데이터를 기반으로 한 3차 여포성림프종(follicular lymphoma, FL)에서 가속승인을 받았다.

바이엘은 3상 Chronos-3 임상시험을 바탕으로 조건부 승인이 정식 승인으로 격상되길 희망하고 있다. 바이엘이 이전에 FDA와 합의했던 정식 승인 요건에 해당하는 시험은 Chronos-4 연구로 재발성 iNHL에서 리툭산 및 화학요법에 알리코파를 병용하는 요법을 시행하고 있다. 그러나 바이엘의 배리 차일드(Barry Childs) 알리코파 글로벌 개발 담당자는 현재의 연구도 무작위 시험이므로 이를 승인에 반영해달라고 FDA에 요청할 것이라고 말했다.

바이엘은 2차 치료제를 위한 서류 제출을 위해 iNHL 전체 영역으로 넓은 라벨을 붙이려고 하고 있지만 FDA는 이 질환의 일부 영역마다 조목조목 검토하고 분석할 수도 있다고 차일드와 필드는 밝혔다. 

알리코파의 이점은 Chronos-3에서 미리 지정된 iNHL 하위 유형 전반에 걸쳐 입증됐다. FL의 경우 사망위험 감소율이 42%에 달했다. 변연부림프종(marginal zone lymphoma, MZL)은 52.5%, 소림프구림프종(small lymphocytic lymphoma, SLL)은 75.7%, 월덴스트롬마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia)은 55.7%였다.

차일드는 환자가 더 많은 FL과 MZL의 경우, 하위그룹 분석은 자체적으로 수행될 수 있는 반면 환자가 소수인 SLL과 월덴스트롬마크로글로불린혈증은 통계적으로 충분한 근거가 확립되지 않았다고 말했다. 그는 “일관적인 치료 효과가 있다”며 “FDA가 SLL과 월덴스트롬마크로글로불린혈증에 대한 승인 검토에서 치료 효과의 일관성을 고려해달라고 요청했다”고 덧붙였다.

알리코파의 환자 수명 연장 효과는 더 중요한 데이터로, 치료군 모두 중앙값 30개월의 추적 결과 두 치료군 모두 생존기간 중앙값에 도달하지 못했기 때문에, 즉 환자의 절반 이상이 30개월 이상 생존했기 때문에 전체적인 생존기간 데이터는 아직 미성숙됐다고 차일드는 말했다.

길리어드의 PI3K 억제제 자이델릭은 블록버스터가 될 것이라는 희망을 품고 기존 만성림푸구백혈병인 FL과 SLL을 치료한 근거로 2014년 미국 시장에 진출했다. 그러나 2016년 3월 임상 프로그램에서 다수의 사망자가 발생했다는 보고가 나왔다. 이에 바이엘은 알리코파의 Chronos-3와 Chronos-4 등 여러 관련 임상을 중단할 수밖에 없었다. 이후 이 약의 판매량은 다시 증가하지 않아 2020년에는 7200만달러에 불과했다. 

바이엘에 따르면 Chronos-3에서 알리코파 병용투여 요법은 일반적으로 개별 약물들이 가지는 부작용과 일치했다. 고혈당증 등 일부 부작용은 일시적이고 관리가 가능했다.

그러나 알리코파 병용투여군의 약물 투여 중단은 32%로 리툭산 단독 투여군의 8%에 비해 높았다. 바이엘은 이유를 조사하고 있지만 알리코파 투여군의 종양 완전제거율이 더 높다는 점을 내세우면서, 코로나19 대유행 기간 이미 좋은 예후를 보여준 상당수 환자들이 치료를 중단키로 결정했을 수도 있다고 임상 연구자(의사)들의 견해를 전했다. 차일드는 또 폐렴에 걸린 환자들에게 알리코파 투여를 중단시키는 매우 보수적인 프로토콜을 취했지만, 나중에는 치료를 중단하지 않고도 부작용을 관리할 수 있음을 깨달았다고 차일드는 언급했다. 

부작용 관리 측면에서 차일드는 알리코파가 정맥주사제이기 때문에 일정 간격을 두고 간헐적으로 투여하면 정상 조직이 휴약 기간에 회복할 수 있는 장점이 있다고 지적했다. 자이델릭과 기타 PI3K 억제제는 경구 투여로 매일 복용해야 한다.  

지금까지 알리코파는 매출이 적어 바이엘의 연례 보고서에 여전히 이름을 올리지 못했다. 이 회사의 연례보고서에 올라온 전립선암 치료제인 ‘소피고’(Xofigo, 성분명 radium Ra 223 dichloride)보다 낮다는 것을 의미한다. 

그러나 최근 투자행사에서 스테판 올리히(Stefan Oelrich) 바이엘 제약부문 사장이 발표했듯이 바이엘은 알리코파 연간 최고 매출로 5억유로를 달성할 것으로 예상하고 있다. Choronos-3 3상 결과로 알리코파가 미국에서 초기 차수치료제로 승인받으면 미국 외 시장으로 확장할 계획을 세웠다. 

이밖에 PI3K 억제제 시장에서 다양한 변화가 있다. 2020년 매출이 2억6200만유로(3억1200만달러)인 베라스템온콜로지(Verastem Oncology)는 작년 8월 20일 3PI3K 억제제인 ‘코픽트라’(Copiktra 성분명 두벨리십 duvelisib)를 시큐라바이오(Secura Bio)에 7000만달러 선불금을 받고 판권을 넘겼다. 이 약은 2020년 상반기에 930만달러어치 팔리는 데 그쳤다. 

코픽트라는 PI3K-델타와 PI3K-감마를 이중 억제하는 계열 최초의 약물이다. 최초 기전의 약물이다. 2018년 만성림프구성백혈병(CLL), FL, SLL 적응증으로 FDA 승인을 받았다. 코픽트라는 노바티스의 오파투무맙(ofatumumab)보다   CLL, SLL에서 나은 성적을 보여 유럽에서 조만간 CLL, FL로 허가받을 예정이다. 오파투무맙은 과거  ‘아르제라주’(정맥주사)에서 최근 ‘케심프타’(피하주사)로 이름을 바꿨다. 

이밖에 PI3K 억제제로는 노바티스의 ‘피크레이’(Piqray 성분명 알펠리십 Alpelisib), TG테라퓨틱스의 ‘우코닉’(Ukoniq, 성분명 움브라리십 Umbralisib) 등이 있다. 인사이트(Incyte)는 파사클리십(parsaclisib)으로 승인을 기다리고 있다. 

피크레이는 2019년 5월 24일 FDA로부터 이에 따라 호르몬수용체 양성, 상피세포성장인자수용체 2(HER2) 음성, PIK3CA 유전자 변이, 진행성 또는 전이성 폐경기 후 여성 및 남성 유방암 환자들에게 아스트라제네카의 ‘파슬로덱스주’(Faslodex, 성분명 풀베스트란 Fulvestran)와 병용토록 하는 용도로 허가받았다. 현재 삼중음성유방암으로 적응증을 넓히는 중이다. 

우코닉은 올해 2월 5일 이전에 최소 한 가지 이상의 항-CD20 기반 요법을 받은 MZL과 이전에 최소 두 가지 이상의 전신요법을 받은 FL의 치료제로 허가받았다.  

움브라리십은 1일 1회 경구용 PI3K-델타 및 CK1-엡실론(Casein kinase 1 epsilon) 이중 억제제다. 기존 이데라리십, 두벨리십, 코판리십 등 기존 PI3K 억제제보다 상대적으로 안전하다.