- FDA 약동학 자료 추가요구 등 승인 지연 우려 … 임상시험 원료와 상용화 원료 상이한 탓
미국 뉴저지주의 소도시 레드뱅크(RED BANK)에 소재한 면역매개질환 전문약 개발기업인 프로벤션바이오(Provention Bio)는 미국 식품의약국(FDA)이 추가 정보를 요청해옴에 따라 1형 당뇨병 신약후보인 테플리주맙(teplizumab, 개발코드명 PRV-031)의 승인이 지연될 수 있다고 8일(현지시간) 발표했다.
이 약의 승인 여부를 논의하는 FDA 자문위원회 회의는 다음 달 말에 진행될 예정이지만 처방의약품생산자수수료법(PDUFA)에 따라 7월 2일로 잡힌 허가결정 시한이 지연될 수 있다고 이 회사는 설명했다.
프로벤션은 지난 2일 FDA로부터 “라벨링 결정, 시판 후 요구사항 등에 결함이 있어 자료 보정을 요구받았다”고 공개하면서 “다만 FDA 통지가 최종 결정을 반영하지 않는다”고 밝혔다. 같은 날 FDA는 프로벤션바이오 관련 자문위원회에서 논의될 약동학 검토 자료가 더 많이 필요하다고 발표했다.
프로벤션바이오의 대응은 정확히 뭘 의미하는지 명확하지 않다. 애슐리 팔머(Ashleigh Palmer) 대표는 투자자들과의 간담회에서 FDA의 피드백을 공개 하면서 “이러한 상황은 테플리주맙이 FDA 승인을 받을 일정이 지연될 가능성을 높인다”며 “이번 업데이트로 인해 일정에 대한 불확실성이 발생한다는 점에 확실히 평가하겠다”고 설명했다.
팔머는 “이 시점에서 FDA 승인을 얻기 위해 필요한 단계나 추가 시간에 대해 추측하는 것 자체가 우리에게 해(disservice)가 될 것”이라고 덧붙였다. 불확실성은 이 회사가 갖고 있는 정보가 부족한 데서 더욱 증폭되고 있다. FDA는 제출물의 일부가 부족하다고 말했지만 문제에 대한 자세한 내용이나 해결을 위해 필요한 사항을 아직 제공하지 않았다.
프로벤션바이오는 상용화를 위해 사용할 계획인 AGC바이오로직스 원료와 FDA에 제출한 TN-10 임상연구에 쓰인 릴리의 원료 간의 비교 분석에서 결함이 나타나 FDA가 약동학 자료를 요구했다고 인정했다. 프로벤션바이오는 이미 과거에 두 가지 원료의약품의 약동학적 커브를 논의한 결과 그 차이점을 ‘이상’(anomaly)이라고 불렀지만 FDA는 이를 ‘비교 불가능한’(not comparable)이라고 규정했다. FDA가 그 차이를 제조상의 문제로 보는지 여부는 현재 불분명하다.
자세한 내용은 프로벤션바이오가 FDA와 만난 후에 나올 것으로 보인다. 프로벤션바이오는 FDA가 제기한 이슈에도 불구하고 자문위에서 논의될 회의 자료를 계속 준비 중이다.
팔머 CEO는 “오는 5월 27일 자문위가 진행되는 것은 FDA가 계속 검토한다는 매우 고무적인 신호로 보인다”며 “우리는 자문위원회가 PK(약동학) 및 PD(약력학), 제조상 동일성 비교를 논의하거나 검토하는 장소가 될 것으로 예상하지 않는다”고 말했다.
이같은 불안정성 속에서 이 회사 주식은 4월 8일 9.74달러에서 9일 오전 6.38달러로 급락했다가 오후 들어 8달러대로 회복했다.
테플리주맙은 항-CD3 단일클론항체로 애초에는 장기이식 환자의 면역거부반응 억제제 또는 건선성관절염 치료제로 개발됐다. 이 항체의 Fc 영역은 Fc 수용체 비 결합 (Fc receptor non-binding, FNB) 특성을 갖도록 조작돼 있다. 알레르기 무반응(anergy), 치료 무반응 그리고/또는 세포자살, 원하지 않는 테프세포(Teff cells)의 활성와 관련된 T세포 수용체-CD3 복합체에 시그널링을 보내 약한 촉진 작용을 하는 게 이 신물질의 기전이다. 이로써 억제성(조절성) 사이토카인이 방출되고 조절 T세포가 확장돼 면역 내성이 재확립될 수 있다.
이를 통해 1형 당뇨병 환자의 손상되지 않는 췌장 베타세포를 보호할 수 있는 것으로 추정된다. 다만 당뇨병 초기로서 어느 정도 베타세포가 충분하게 존재할 때 정상적인 혈당 복원을 기대할 수 있다.
테플리주맙은 원래 오르쏘파마슈티컬스(Ortho Pharmaceuticals)와 시카고대 연구진이 협력해 개발했다. 이후 마크로제닉(MacroGenics, Inc)이 릴리의 도움을 받아 초기 발병 유형의 1형 당뇨병 환자를 대상으로 첫 3상 임상을 진행했다. 그러나 1차 평가지표를 충족하지 못하자 프로벤션바이오가 신물질을 인수했고 원래 임상시험의 하위집단분석을 기반으로 다시 개발을 진행했다.
후속 2상 연구에서는 테플리주맙은 1회 치료로 당뇨병으로 진행되는 징후를 보이는 제 1형 당뇨병 환자 가족 구성원의 당뇨병 발병을 2년 정도 지연시킬 수 있는 것으로 나타나 고위험군의 치료제보다는 ‘예방적’ 치료제로서의 가능성을 보여줬다. 테플리주맙은 그동안 임상시험에서 총 800명 이상의 환자들에게 투여됐다.
테플리주맙은 앞서 FDA로부터 ‘혁신치료제’로, 유럽 의약품청(EMA)에 의해 ‘우선심사’(PRIME) 대상으로 각각 지정된 바 있다.
현재 프로벤션바이오 측은 인슐린 의존형 1형 당뇨병을 새로 진단받은 환자들에게 테플리주맙이 나타내는 효과를 평가하는 3상 ‘PROTECT’ 임상시험을 진행 중이다.
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