국내서 방광암은 고령일수록, 남자가 여자보다 많이 발생한다. 국민건강보험공단의 자료에 따르면 방광암 환자는 2014년 2만7000명에서 2018년 3만7000명으로 34.9%(연평균 7.8%) 늘어났다. 남성이 3만93명(81%)으로 여성의 7137명(19%)보다 4.2배 많았다. 70대 남성 환자가 가장 많은 1만550명(35.1%)을 차지했다.
김영식 국민건강보험 일산병원 비뇨의학과 교수는 “남성은 암 유발물질에 대한 생리적 반응의 여성보다 민감해 방광암에서 남성 환자가 많은 것으로 추정된다”며 “폐경기 이후 여성에서 방광암 발생이 증가하는 것을 보면 성호르몬도 일정 부분 영향을 끼친다”고 말했다. 그는 “흡연은 방광암 발병 위험을 2~10배가량 높이는 요인으로 흡연한 담배 개수, 흡연 기간, 담배연기 흡입 정도와 방광암 발생률이 비례하는 양상을 나타낸다”며 “흡연을 시작한 나이가 어릴수록 위험성이 높은 것으로 알려져 금연이 중요하다”고 조언했다.
방광암의 구분과 수술치료 … 초기엔 경요도방광종양절제술
방광암은 대부분 상피세포에 생긴다. 이를 세분하면 요로상피세포암, 편평상피세포암, 선암으로 나뉜다. 진행 단계에 따라 방광 점막이나 점막 하층에만 국한된 비근침윤성(표재성) 방광암과 방광암이 근육층을 침범한 근침윤성 방광암, 전이성 방광암으로 구분한다.
표재성 방광암은 암이 방광의 점막이나 점막하층에 국한된 경우로, 전체 방광암의 70%를 차지하며 대개는 방광 내로 유두모양으로 튀어나와 있다. 방광 점막에 국한된 Ta(0a기), Tis(0is기)와 점막하 고유층(laminia propria)에 침윤되는 T1 종양으로 다시 구분된다. Ta 병변은 표재성 방광암 중 약 70%를 차지하고 나머지 30%가 T1 병기로 진단된다.
표재성 방광암 중 방광상피 점막에만 국한되지만 악성도가 높은 종양인 상피내암(carcinoma in situ, CIS, Tis기)은 침윤성암으로 진행될 가능성이 매우 높다. 전체적으로 표재성 방광암 중 약 30%는 악성도가 높다.표재성 방광암의 경우 경요도방광종양절제술(Transurethral bladder tumor resection, TURBT)이 가장 널리 시행된다. 마취 후 요도를 통해 방광경을 삽입한 뒤 절제하는 방법이다. 60~70%에서 재발하는 것으로 알려져 있다.
근침윤성 방광암(근육층에 국한되면 2기, 지방층 등 다른 조직까지 침범하면 3기)은 첫 진단시 전체 방광암의 20% 정도를 차지한다. 암이 방광 근육층을 뚫고 자라고 주위 조직으로 쉽게 침윤하며 타 장기로 잘 전이하는 특징을 갖는다. 근치적 방광적출술이 표준적인 치료법이며 일부의 환자에서 방광을 보존하는 경요도 방광종양절제술/방사선치료/항암치료 등 3중복합치료가 시행되기도 한다.
전이성방광암(4기)은 임파선이나 다른 장기로 방광암이 전이된 경우로 항암치료를 받게 된다.
방광암 수술치료로 방사선절제술(Radical cystectomy)이나 림프절절제술(lymph node dissection)이 동원되며 요로변경술(Urinary diversion)도 시행된다. 국내서 다양하게 변형돼 시행되는 요로변경술로는 요관에 소장을 잇는 방법, 인공방광을 요관에 연결하는 방법, 장을 이용해 인공방광을 만드는 방법 등이 있다.
수술요법은 회복기간이 길고, 감염, 혈전생성 또는 출혈, 수술후 불편감 또는 인접 장기 손상, 발기부전 등을 부작용으로 수반한다. 마취에 대한 부담감이나 수술 후 이어지는 스태미나 저하와 전신근력의 감소도 문제로 지적된다.
수술이 불가능하거나 재발 위험이 높으면 전신 항암요법
전신적 약물요법은 수술 전후 방광암이 퍼지는 것을 막기 위해, 암세포의 악성도가 높거나 근침윤성이어서 수술이 불가능하거나 수술 후 재발 위험을 낮춰야 할 때 시행된다. 암세포를 파괴하기 항암제를 경구나 정맥주사로 또는 요도를 통해 방광 부위로 투여한다. 전신적 약물치료는 비뇨의학과보다는 암 치료를 전문으로 하는 종양내과 전문의에 시행되는 경우가 많다.
약물치료는 크게 화학요법, 면역요법, 표적치료제 등으로 나뉜다. 환자는 한 번에 한 종류 또는 여러 종류의 치료제를 투여하게 된다. 수술 그리고/또는 방사선치료를 포함하는 종합치료계획의 하나로 제공되기도 한다.
정재일 인제대 부산백병원 비뇨기의학과 교수는 “방광암에서 화학요법제는 치료반응을 보이는 경우가 대체로 10% 중반이고 최고 40%에 육박하지만 꾸준한 것은 아니다”며 “화학요법제는 암세포가 자라고 분열하며 더 많은 세포를 만드는 것을 막는데 일정한 사이클(주기)에 따라 투여하게 된다”고 말했다.
혈관 내 전신 또는 국소 화학요법은 보통 비뇨기과 의사가 시행한다. 국소요법은 요도를 통해 카테터를 삽입하고 이를 방광으로 전달하는 것이다. 화학요법제만 접촉하는 표면적인 종양세포만 파괴하고, 방광벽의 종양세포나 다른 장기로 전이된 종양세포에는 도달할 수 없다.
이런 화학요법제로는 미토마이신-C(MItomycin-C, 제네릭 다수), 젬시타빈(Gemcitabine, 브랜드명 젬자 Gemzar), 도세탁셀(Docetaxel, 브랜드명 탁소테레 Taxotere), 발루비신(Valrubivin, 브랜드명 발스타 Valstar), 독소루비신(Doxorubicin), 에피루비신(Epirubicin), 트릴렌치오포스포아미드(Triethylenethiophosphoramide, 브랜드명 치오테파 Thiotepa) 등이 있다.
미토마이신C는 DNA 합성을 억제하는 물질로 세포주기의 후기 G1기에 가장 예민하게 반응한다. 치료반응률은 15% 정도이지만 진행억제 효과입증엔 실패했다. 유지요법보다는 경요도절제술 후 즉시 일회 주입하는 용도로 쓰인다. 부작용으로 약 40%에서 방광자극증상을 호소하, 손바닥의 허물이 벗겨지거나 피부발적 등의 합병증이 생길 수 있다. 아주 드물게 방광위축이나 백혈구감소 등이 나타나기도 한다.
2020년 4월 15일 미국 식품의약국(FDA)은 저도(초기) 상부요로상피암(upper tract urothelial cancer, UTUC) 치료제로 미토마이신(Mitomycin, 브랜드명 젤미토 Jelmyto)을 승인했다. 대부분의 요로성 암은 방광에 발생하지만, UTUC는 신장 또는 신장과 방광을 연결하는 길고 가는 요관 안에 발생한다. 상부요로의 복잡한 해부학적 구조 때문에 어려워 방사선치료를 받는 사람이 많지만 대개는 신장, 요관, 방광 출구(bladder cuff)를 완전히 제거하는 수술을 받게 된다. 6주 동안 매주 한 번 겔 상태의 미토마이신을 요관 카테터로 주입하면 완전반응에 이르는 확률이 58%(71명 중 41명)에 이른다. 그동안 수술만이 전부였지만 약물치료란 옵션이 하나 더 생긴 셈이다.
독소루비신은 항암제이자 항탄저균 항생제로서 DNA 염기쌍에 부착, 토포이소머라제(topoisomerase II)를 억제해 단백질 합성을 차단한다. 주로 세포주기의 S기에 작용하지만 세포주기에 특이성은 없다. 재발방지 효과는 13~17% 정도이며 진행 억제에는 효과가 없는 것으로 알려져 있다. 부작용으로 화학반응방광염이 50% 정도에서 발생하며 방광용적감소나 위장관장애나 알레르기를 일으키기도 한다.
에피루비신은 독소루비신의 유도체로 작용기전은 유사하다. 재발방지 효과는 12~15% 정도이다. 미국에서는 방광암 치료제로 허가되지 않았다. 유방암으로 절제술 후 겨드랑이 임파선 이행이 확인된 경우에 복합요법의 하나로 투여하도록 돼 있다. 국내서는 표재성 방광암 치료 및 경요도절제술 후 재발방지로 적응증이 승인돼 있다.
에피루비신은 또 1기 이하의 방광암 환자에게 80mg을 수술 직후에 투여하면 재발률이 약 50% 감소하는 것으로 보고돼 있다. 부작용도 비교적 적었다. 투여시점은 수술 후 6시간 이내여야 바람직하다. 하루가 지나 투여하면 재발이 유의미하게 증가했다.
발루비신 역시 반합성 독소루비신 계열 약물로써 지방친화성이라 종양세포에 빨리 흡수된다. 세포주기 중 G2기와 topoisomerase II를 억제해 항암작용을 나타낸다. 약 40%의 치료반응률을 보이고 특히 BCG에 실패
한 상피내암 환자에서 약 21%의 반응률을 나타낸다. BCG에 반응하지 않는 환자 중 방광절제술이 부적합한 경우 사용가능한 약제로 미국 식품의약국(FDA) 허가를 받았다.
치오테파는 알킬화제로 1960년대부터 사용돼 치료반응률이 16%, 높게는 41%로 알려져 있다. 미국 FDA에서 유일하게 인정받은 유두상 방광종양에서 방광내 주입이 가능한 치료제다. 분자량이 적어서 전신부작용이 나타나며 백혈구감소가 8~55%, 혈소판감소가 3~31%에서 보고된다. 다수에서 방광자극 증상이 나타난다.
에소글루시드(Ethoglucid)는 Podophyllin 유도체이자 알킬화제다. 첫 재발까지의 기간을 감소시키는 효과가 있고 진행억제 효과는 없다고 알려져 있다. 방광자극 증상이 3~59%로 다양하게 보고되고 있으며 약 4%에서 피부알레르기반응을 일으킨다.
국소요법제의 대명사 BCG 투여와 지금은 사라진 인터페론 투여
[이미지1]방광암에서 결핵 예방 접종에 쓰이는 바실루스 칼메트-게린(Bacillus Calmette-Guerin. BCG) 항원(결핵균의 약독화 생백신)이 면역요법제로서 많이 투여된다. BCG는 방광의 안쪽에 침투해 면역체계를 자극, 종양세포를 파괴한다. 이로써 방광암 재발률을 70%에서 20%로 낮출 수 있다.
저위험도 표재성 방광암의 재발 또는 진행성 악화를 막는 효과가 있다. 중등도 및 고위험 표재성 방광암에서는 경요도절제술(TURBT) 후 BCG를 투여해 재발 가능성을 낮추는 유지요법으로 시행된다. 다만 BCG에 내성이 생기면(항균펩타이드 생성) 효과가 떨어지므로 이를 막는 방법이 연구되고 있다. BCG는 독감 같은 증상, 발열, 오한, 피로, 방광의 화끈거림, 방광의 출혈 등을 유발할 수 있다.
인터페론(Interferon)은 당단백질로 항원에 의해 자극을 받으면 핵산합성 억제, 혈관생성 억제, T세포 및 B세포 활성화 및 관련 사이토카인 분비 촉진 등의 효과를 낸다. 로슈 ‘로페론에이프리필드주’(Roferon-A, 인터페론알파-2a), 미국머크(MSD)의 ‘인트론에이멀티도스펜’(Intron A, 인터페론알파-2b), 퍼듀(Purdue Frederick Co)의 ‘알페론’(Alferon N (interferon alfa n3) 등이 있다. 인터페론은 혈관 내 요법으로 거의 투여되지 않는다. 국소BCG 요법만으로 암 치료에 도움이 되지 않는 경우 BCG와 병용투여하지만 최근에는 거의 쓰이지 않는다.
이밖에 첫째 날 미토마이신C 20mg, 둘째 날 독소루비신 40mg을 매주 투여하고 이를 5주간 시행하는 요법은 치료반응률이 50%이지만 부작용발생도 50%로 심하다. BCG와 미토마이신C를 병용하는 요법은 각기 단독요법보다 우월한 게 입증되지 않았지만 표재성 방광암인 경우에는 효과가 더 나은 것으로 알려져 있다.
방광종양절제술 후 즉각적인 방광 내 약물주입요법
종양절제술 후 즉시 방광 내 화학요법제를 주입하면 방광 내 떠 다니는 암세포들의 부착과 잔존암 제거에 효과적일 것이라는 근거에 입각해 치오테파와 독소루비신을 병용하는 요법이 시행된 바 있다.
최신 화학요법 … 젬시타빈+시스플라틴, MVAC병용요법, 도세탁셀, 파클리탁셀, 알림타
방광암을 치료하는 최신 화학요법으로는 백금착제인 시스플라틴과 젬시타빈(Gemcitabine)이 가장 대표적이다. 젬시타빈은 피리미딘 유사체( pyrimidine analog)로 여러 고형종양에 효과적이다. 특히 국소진행성 또는 전이성 방광암에서 시프플라틴(cisplatin)과 병용 투여하면 효과적이라고 입증돼 1차 약물로 쓰이고 있다.
젬시타빈은 정맥투여하면 시티딘디아미나제(cytidine deaminase)에 의해 급속히 탈아미노산화(deamination)돼 불활성 물질인 2’,2’-difluorodeoxyuridine(dFdU)로 된다. 그러나 국소투여하면 전신흡수가 적어서 불활성화물도가 적어지므로 오히려 효과적이다.
MVAC병용요법은 메토트렉산(Methotrexate, 브랜드명 류마트렉스 Rheumatrex, 트렉살 Trexall), 빈블라스틴(Vinblastine, 브랜드명 벨반 Velban), 독소루비신(doxorubicin, 브랜드명 Adriamycin), 시스플라틴(Cisplatin) 등 4가지 약물을 조합한 제품이다. 이를 고용량 투여하는 Dose-dense MVAC 용법이 있다. 치료 간 기간이 단축돼 대부분 원래 MVAC를 대체했다.
도세탁셀(Docetaxel) 또는 파클리탁셀(paclitaxel), 릴리의 ‘알림타주’(Alimta 성분명 페메트렉시드 Pemetrexed) 등도 활용된다. 알림타주는 비소세포폐암과 흉막중피종에서 백금착제(시스플라틴)과 병용하는 게 주된 적응증인데 외국에서는 방광암에서도 활용된다.
방광암 치료에 가장 효과가 좋은 약물이나 약물 조합이 무엇인지 알아내기 위해 많은 임상시험이 진행되고 있다. 보통 한 가지만 사용하는 것보다 병용하는 게 효과가 더 좋다. 근육침습성 방광암에 대한 공격적인 수술 전에 시스플라틴 기반 화학요법을 시행하는 게 좋다는 것을 강력하게 뒷받침하는 증거가 있다. 이를 ‘신보강 화학요법’(neoadjuvant chemotherapy, 신보조 화학요법)이라고 부른다.
화학요법제의 부작용은 개별 약물, 조합하는 약물의 종류, 사용량에 따라 다르지만 피로, 감염 위험, 혈전생성, 출혈, 식욕감퇴, 미각변화, 메스꺼움과 구토, 탈모, 설사 등이 일반적이다. 대개 치료가 끝나면 사라진다.
목록
