미국 뉴욕주 태리타운(Tarrytown) 소재 리제네론파마슈티컬스(Regeneron Pharmaceuticals)가 개발한 동형접합 가족성 고콜레스테롤 혈증(homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH) 치료제인 ‘에브키자’(Evkeeza 성분명 에비나쿠맙-dgnb, evinacumab-dgnb)가 지난 11일(현지시각) 미국 식품의약국(FDA)의 허가를 획득했다.
에브키자는 12세 이상의 청소년 및 성인 HoFH 환자들을 치료하기 위해 다른 저밀도지단백 결합 콜레스테롤(LDL-C) 저하제와 병용하는 보조요법제로 승인받았다.
에브키자는 지질 대사에 핵심적인 역할을 하는 단백질의 일종으로 알려진 안지오포이에틴 유사단백질 3(angiopoietin-like 3 protein, ANGPTL3)와 결합해 기능을 수행하지 못하도록 차단한다. ANGPTL3 차단제로는 최초의 치료제로 FDA의 허가를 받았다.
ANGPTL3는 순환하는 중성지방 풍부 지단백(triglyceride-rich lipoprotein)에 의해 운반되는 트리글리세리드 및 기타 지질을 가수분해하는 지단백분해효소(lipoprotein lipase, LPL)와 고밀도 인지질을 가수분해하는 조직·혈관내피세포 지방분해효소(endothelial lipase, eEL) 등 두 효소를 저해한다. 이로써 혈중 중성지방, LDL-C, 고밀도지단백 결합 콜레스테롤(HDL-C)가 올라간다.
동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증은 미국 내 환자 수가 1300여명 정도로 추정되는 초희귀 유전성 고콜레스테롤혈증으로 알려져 있다. 가족성 고콜레스테롤혈증을 유발하는 유전자들의 복제 유전자 두 쌍이 유전돼 LDL-C 수치(적정치는 100 이하, 정상치는 100~129)가 400mg/dL 이상의 매우 위험한 수준으로 상승한다. LDL-C 농도는 일반인의 4~8배까지 증가하는데, 소아와 청소년기에 진단받으면 보통 20세가 되기 전에 심장관상동맥질환 등을 앓게 된다. 치료하지 않으면 심혈관질환으로 사망할 확률이 100배 높아진다.
이를 위해 스타틴(Statin) 또는 에제티미브(Ezetimibe) 등 LDL-C 저하제를 복용하지만 이것만으로는 콜레스테롤 농도를 정상적으로 낮출 수 없어 PCSK9 억제제와 같은 효과적인 약물이 요구돼왔다.
FDA는 임상 3상 ‘ELIPSE HoFH’ 결과를 근거로 에브키자 발매를 승인했다. 이 연구결과는 지난해 8월 ‘뉴잉글랜드저널오브메디신’에 게재됐다. 65명의 피험자들은 무작위로 기존 콜레스테롤 저하제(리제네론의 ‘프랄런트’(Praluent 성분명 알리로쿠맙, alirocumab) 및 스타틴 제제 등)와 함께 에브키자 15mg/kg을 4주 간격으로 정맥주사하거나(실험군 43명), 기존 콜레스테롤 저하제와 위약을 병용했다(대조군 22명).
착수 시점에서 두 환자군의 평균 혈중 LDL-C 수치는 정상인의 2배가량인 255mg/dL였다. 에브키자 병용군은 24주차 시점에서 착수시점보다 혈중 LDL-C 수치 감소 폭이 위약 대조군 대비 평균 49% 감소한 것으로 분석됐다. 즉 에브키자 병용군은 LDL-C 수치가 평균 47% 감소한 반면 위약 대조군은 오히려 2% 증가했다. 에브키자 병용군은 위약 대조군에 비해 LDL-C 수치가 평균 132mg/dL 감소했다. 이로써 1차 평가지표를 충족했다.
아포지질단백질B(apolipoprotein B, ApoB), 고밀도지단백 이외의 콜레스테롤(non-HDL-C), 총 콜레스테롤 등을 포함한 다른 핵심적인 2차 평가지표도 위약 대조군과 비교해 일관되게 우수한 것이 확인됐다. 이밖에 LDL-C 감소 효과는 저밀도지단백 수용체 기능의 제한으로 다른 치료제들에 반응을 나타내지 않은 초고도 난치성 환자들에서도 유사한 수준으로 관찰됐다.
에브키자의 LDL-C 감소 효과는 투여를 시작한 뒤 2주 시점에서부터 조기에 나타났고, 이중맹검법 시험기간이었던 24주 동안 유지됐으며, 표지개방 시험기간이었던 48주차까지 이어졌다.
피험자들의 3% 이상에서 24주 후 가장 빈도 높게 수반된 부작용은 비인두염, 인플루엔자 유사증상, 어지럼증, 콧물, 구역, 말단 부위 통증, 무기력증 등이었다.
부작용으로 인해 시험기간 중도에 투여를 중단한 환자는 에브키자 병용군과 위약 대조군에서 각각 1명이었다. 에브키자 병용군 환자는 약물로 치료가 된 아나필락시스로 인한 것이었다.
에브키자 임상을 주관한 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 전문가인 펜실베이니아주립대 의대의 대니얼 레이더(Daniel J. Rader) 유전학 교수는 “에브키자는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들에게 유망하며 변혁적인 새 치료제의 하나가 될 것”이라며 “기존 치료제들은 대다수 환자에게 충분한 치료반응을 나타내지 못하고 있기 때문”이라고 강조했다.
그는 “에브키자의 독보적 작용기전은 LDL-C 수용체 활성이 거의 없는 환자들을 포함해 모든 유형의 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들에게서 LDL-C 수치를 감소시킨 것을 입증했다”며 “동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 LDL-C 조절 역량이 매우 의미 있게 개선됐음을 의미한다”고 설명했다.
조지 얀코풀로스(George D. Yancopoulos) 리제네론 회장 겸 최고과학책임자(CSO)는 “에브키자는 FDA 승인을 얻은 최초의 ANGPTL3 억제제로서 유전학적 통찰력과 선구적인 기술을 활용해 이를 필요로 하는 환자에게 새로운 치료 옵션을 제공하려는 리제네론의 접근법이 맞아 떨어진 최신 사례”라고 말했다.
에브키자는 ANGPTL3에 결합해 그 기능을 차단하는 완전 인간 단일클론항체로 15mg/kg 용량을 월 1회 정맥주사한다. 에비나쿠맙은 2016년 8월 2일 FDA로부터 희귀의약품으로 승인받았고, 2017년 4월 6일 혁신치료제로 지정받았다. 2020년 8월 우선심사대상으로 지정받아 올 2월 12일까지 허가 여부가 결정날 예정이었다.
이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH)을 포함한 다른 유형의 고콜레스테롤혈증 환자에게 에브키자가 나타내는 유효성 및 안전성은 아직 입증되지 않았다. 심혈관계질환 이환율 및 심인성 사망에 미치는 영향도 아직 확인되지 않았다.
에브키자의 1년(52)주 약가는 평균 도매상인수가격(Wholesale Acquisition Cost, WAC) 기준 약 45만달러로 책정됐다. 작년 3월엔 9만6000달러(월간 8000만달러)로 예상했는데 더 높게 매겨졌다.
에브키자는 리제네론이 개발한 두 번째 콜레스테롤 저하 생물학적제제다. 첫 번째 제제인 ‘프랄런트펜주’(Praluent 성분명 알리로쿠맙, alirocumab)는 2015년 7월, 최초의 PCSK9 저해제로 FDA 승인을 받았다.
2015년에는 프랄런트 외에 같은 기전인 암젠의 ‘레파타주프리필드펜’(Repatha 성분명 에볼로쿠맙, evolocumab)도 승인받았다. 두 약은 시판 당시 연간 1만4000달러의 약값을 받았다가 경쟁 구도가 강해지면서 지금은 동일하게 연간 5850달러로 내려갔다. 리제네론은 암젠과 특허분쟁을 벌이고 있다. 최근 주요 법원에서 리제네론이 몇 차례 이겼다.
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