AMAG파마, 조산 예방약 '마케나' 美 FDA 퇴출 통보에 극력 반발
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정종호 ·약학박사 기자
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등록 2020-10-07 20:51:19
- 수정 2021-08-23 11:27:13
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- 청문회 벌이며 퇴출 지연 노릴 듯 … 코비스 6.47억달러 인수계약 직후라 ‘타격’ … 페라헴·시라파란탁 등 他 파이프라인 굳건
미국 매사추세츠주 보스턴 인근 월섬(Waltham)에 소재한 여성질환 전문 제약사인 AMAG파마슈티컬스(AMAG Pharmaceuticals)가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 조산 예방제 ‘마케나’ 주사제(Makena, 성분 히드록시프로게스테론 카프론산염, hydroxyprogesterone caproate)에 대한 허가취소 계획을 통보받았다고 5일 발표했다.
더욱이 이번 조치는 지난 1일 AMAG가 자사를 약 6억4700만달러에 스위스 제약사 코비스(Covis) 그룹에 매각키로 합의한 상태에서 나온 것이어서 타격이 크다. 지난 1일 계약은 코비스가 주당 13.75달러에 AMAG 주식을 인수하고 부채까지 떠안는 조건이었고 내달 말까지 거래를 종결짓기로 했었다.
마케나는 자연 조산한 경험이 있는 임신 여성에서 조산 위험을 감소시키기 위한 용도로 2011년 2월 FDA로부터 시판 승인을 받은 최초의 조산 예방약이다. 당시 FDA는 임상적 이점을 입증하는 사후확인 임상을 시행하는 조건으로 가속승인(Accelerated approval)을 내줬다.
FDA 적응증은 최소한 1회의 자연조산 전력이 있는 여성들이 임신 37주 이전에 다시 조산할 위험성을 크게 낮추기 위해 투여하라고 규정하고 있다. 자연조산 전력이 있는 여성들은 조산 재발 위험성이 높은 것으로 알려져 있다.
국내서는 에스에이약품이 수입 판매 중인데 2001년 1월에 무월경, 비정상적인 자궁출혈, 황체기능부전에 의한 불임증, 습관성 유산, 절박 유산, 월경곤란증 등의 적응증으로 변경됐다. 습관성 유산은 임신 5개월까지 주 1회 투여할 수 있다. 나머지 적응증은 투여 시기에 제약이 없다.
이날 AMAG 측은 FDA가 통보문을 통해 허가취소와 관련한 청문회를 요청할 수 있다고 알려왔다고 설명했다. 이에 AMAG는 선택 가능한 대안들을 검토 중이라고 밝혔다.
AMAG는 향후 15일 이내에 청문회 개최 요청 여부를 FDA에 답변해야 한다. FDA도 최고책임자가 청문회 수용 여부를 결정하고 만약 청문회가 열리면 허가취소 여부를 판단하는 데 상당한 시간이 걸려 적어도 수 개월은 지나야 최종 허가 취소 여부가 결정날 전망이다. 그동안 마케나와 관련 제네릭 제품은 발매를 유지할 수 있다.
AMAG의 스캇 마이어스(Scott Myers) CEO는 “추가적인 유효성 자료를 확보해 협의를 진행할 여지와 FDA의 허가를 취득한 유일의 조산 예방약에 대한 환자 접근성을 유지하기 위한 대안을 협의할 기회가 주어지지 않은 가운데 마케나를 퇴출하겠다는 FDA의 통보에 동의할 수 없다”고 말했다. 이어 “청문회 개최 요구를 포함해 다양한 대안들을 검토하고 있다”면서 “주어진 시간 내에 FDA에 답변을 전달할 것”이라고 덧붙였다.
이날 AMAG은 마케나의 지위와 공급에는 변함이 없음을 재삼 강조했다. 마케나의 상세한 가이드라인은 미국산부인과학회(ACOG)와 모성태아의학회(SMFM) 홈페이지를 방문해 얻을 수 있을 것이라는 설명도 남겼다.
이번 마케나 퇴출 잠정 조치는 이미 지난해 10월 29일에 예견돼 있었다. 당시 FDA 자문위원회는 9대7로 퇴출 결정을 내렸다. 위약과 대조해 조산 방지 효과가 없다는 취지다.
미국 FDA 약물평가연구센터(Center for Drug Evaluation and Research, CDER) 이사인 패트리지아 카바조니(Patrizia Cavazzoni) 박사는 “시판 후 임상에서 신생아에 대한 마케나의 유익을 입증하지 못했을 뿐 아니라 최초 승인의 전제가 된 대리평가변수(surrogate endpoint)인 약물 투여 당시의 수정시기(Gestational age, 임신할 당시의 정확한 연령)도 충족하지 못했다”고 밝혔다.
그는 “마케나는 유효성 부족 외에도 혈전색전증, 알레르기반응, 포도당 내성 감소(혈당저하 능력 감소), 체액 저류(fluid retention) 등의 부작용이 나타났다”며 “헛된 희망, 비용 낭비 외에도 이점이 입증되지 않았음에도 임산부를 이런 위험에 노출시킬 정도로 과대평가된 측면이 있다”고 지적했다.
반면 마케나 옹호론자인 텍사스주 휴스턴 소재 맥거번 의대(McGovern Medical School at UTHealth)의 션 블랙웰(Sean C. Blackwel) 산부인과‧생식의학과장은 “만약 마케나와 관련 제네릭이 퇴출될 경우 조산 위험성이 높은 임신 여성들은 의사들이 지난 수 년 간 의존해 왔을 뿐 아니라 앞서 미국 국립보건원 산하 국립소아건강‧인간발달연구소(NICHD)에 의해 대단히 효과적인 약물로 입증됐던 안전한 치료 대안에 대한 접근권을 상실한 채 방치될 수밖에 없다”고 우려했다.
그는 사견을 전제로 “조산 위험성이 높은 여성들을 충분히 충원하지 못했기 때문에 ‘PROLONG 시험’에서 유효성이 재확인되지 못했던 것으로 보인다”며 “NICHD의 시험결과로 미뤄볼 때 의사와 환자들이 조산을 예방하는 용도로는 유일하게 FDA의 승인을 받은 약물을 취소하는 게 유감스럽다”고 피력했다.
그러나 당사자인 AMAG파마나 주식투자자들은 마케나의 존속 가능성을 50%의 확률로 보고 있다. 9대 7의 자문위 결정이 바뀔 가능성이 있다는 것이다. 7명의 존속 찬성자들이 새로운 가속승인이나 확증시험을 하라고 권고할 수 있기 때문이다. 또 청문회를 준비, 진행하고 최종 결정하는 과정에서 내년까지 시간을 끌 수 있다고 분석하고 있다.
미국 언론은 “9대 7 결정은 1년 전의 일이라 충격적일 게 없다”며 “오히려 3주 전까지 AMAG파마 임원들이 FDA가 자문위 결정의 새로운 일정을 잡지 못했고 2021년까지 퇴출을 결정할 것을 알지 못했다는 게 새삼 놀랍다”는 반응을 보였다.
SVB리링크(SVB Leerink)의 투자분석가인 아미 파디아(Ami Fadia)는 “자문위 일정과 AMAG의 철결핍성 빈혈증 치료제인 ‘페라헴’(Feraheme, 성분명 페루목시톨 Ferumoxytol)과 항응고 역전제인 ‘시라파란탁’(ciraparantag, 성분명 아리파진 aripazine 코드명 PER 977) 파이프라인을 감안할 때 코비스가 인수 합의를 뒤집을 가능성은 낮아보인다”고 전망했다. 다만 인수자는 언제든지 떠날 수 있다며 아주 무시할 수만은 없다고 토를 달았다.
페라헴은 단회 정맥주사제로 원소 상태의 철(elemental iron)을 510mg가량(17 mL, 30 mg per mL) 맞게 돼 있다. 만성 신부전에 의한 철 결핍증에 투여한다.
시라파란탁은 혈액응고인자 10인자 저해제인 베링거인겔하임의 ‘프라닥사캡슐’(성분명 다비가트란에텍실레이트메실산염 Dabigatran Etexilate Mesylate), 바이엘의 ‘자렐토정’(Xarelto 성분명 리바록사반, rivaroxaban), 화이자 및 BMS의 ‘엘리퀴스정’(Eliquis, 성분명 아픽사판, apixaban), 다이이찌산쿄의 ‘릭시아나정’(Lixiana 성분명 에독사반 edoxaban) 등과 저분자헤파린(low molecular weight heparin, LMWH)인 사노피아벤티스의 ‘크렉산주’(Clexane, 에녹사파린 소듐 enoxaparin sodium)과 결합하는 항응고제 해독제이다.
AMAG는 2014년 루마라헬스(Lumara Health)를 6억7500만달러에 인수하면서 마케나의 권리를 획득했다. 또 2018년 12월 17일 페로스피어파마슈티컬스(Perosphere Pharmaceuticals)를 주식 매입 5000만달러, 부채 이양 1820만달러, 최대 1억4000만달러의 인허가 과정 마일스톤, 시판 후 매출 기준에 따른 최대 2억2500만달러의 로열티를 지급하는 조건으로 인수하면서 시라파란탁을 넘겨받았다. 시라파란탁은 당시 2b상 임상 중이었고 현재 3b상이 거의 끝나가고 있으며 특허 존속기간은 2034년까지다.
코비스가 AMAG를 인수할 경우 ‘대리전쟁’을 치르게 될 전망이다. 작년 10월 FDA 자문위가 마케나 퇴출 표결할 당시 투자회사인 캘리건(Caligan)은 두 명의 이사를 앉히는 데 성공했다. 캘리건 공동 창업자인 데이비드 존슨(David Johnson)과 전 베링거인겔하임 임원인 폴 폰테인(Paul Fonteyne)이었다.
그보다 한 달 전에는 캘리건이 AMAG 이사회에서 4석을 차지하려는 욕심을 부렸다. 이로써 페라헴을 포함한 AMAG의 5년 전략 계획으로 엄청난 가치를 인정받을 수 있었음에도 AMAG의 주가를 훼손시키는 우를 범했다.
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