오스트리아 아페이론바이오로직스, 수용성 ACE2로 중증 코로나19 개선 효과

글로벌뉴스

정종호 ·약학박사 기자
등록 2020-09-25 16:03:44
수정 2020-09-27 01:56:36

당뇨병·갑상선항진증 병력 45세 여성서 중화항체 증가 확인 … 코로나19 관문 ACE2 대행, 스파이크 당단백과 결합 차단

오스트리아 호흡기질환 및 암 관련 신약개발 바이오기업인 아페리온바이오로직스 로고

오스트리아 빈에 위치한 암·기관지질환 신약 발굴 ·개발·상용화 기업인 아페이론바이오로직스(APEIRON Biologics AG)는 자사의 신약후보물질인 APN01(성분명 alunacedase alfa, rhsACE2, hrsACE2, human recombinant soluble)로 중증 신종코로나바이러스감염증(COVID-19, 코로나19) 치료에서 긍정적인 데이터가 나와 동료 심사 학술지인 ‘란셋호흡기의학’(The Lancet Respiratory Medicine)에 게재했다고 24일(현지시각) 발표했다.

이번 치료사례 보고는 APN01로 심각한 코로나19를 앓고 있는 환자에게 지명환자사용(named patient use, NPU) 방식으로 투여한 임상 결과다. NPU란 자국에서 승인되지 않은 의약품을 의사가 환자의 동의 아래 투여하는 것을 말한다.

치료사례의 주인공은 45세 여성으로 7일 동안 기침, 쇠약, 근육통, 호흡곤란을 겼었고 4일간 오심과 설사로 고생한 병력을 갖고 입원했다. 2형 당뇨병을 갖고 있어 식이·운동요법만으로 혈당을 조절해왔고, 그레이브스병(갑상선항진증)으로 갑상선절제술을 받은 후 갑상선호르몬제(티록신)를 복용해왔다. 입원 당시 38.1도의 고열과 저산소증으로 비강 캐뉼라를 통한 산소주입 치료를 받았다. 흉부 X-레이 결과 양측 폐에 산발적 경화(patchy consolidations, 연조직의 감소와 굳음)이 관찰됐다.

이 환자는 APN01로 치료한 결과 적응형 면역반응(adaptive immune respons), 바이러스 수의 빠른 감소와 염증 매개체의 감축, 신종코로나바이러스에 대한 중화항체의 높은 증가를 보여줘 환자에서 유의미한 임상적 개선이 일어났음을 입증했다.

APN01은 유전자 재조합 인간화 가용성 안지오텐신전환효소2(hrsACE2)이다. ACE2는 코로나19 바이러스가 인간 세포 내로 침입 시 이용되는 수용체로 알려져 있다. 코로나19는 표면 스파이크 단백질을 ACE2에 결합시켜 세포 내로 침투하고 증폭한다. 따라서 ACE2가 많은 환자들이 그렇지 않은 환자들보다 더 위험할 수 있다. ACE2는 폐 심장 동맥 신장 등 여러 신체조직 세포막에 존재한다.

신장에서 안지오텐신Ⅰ은 안지오텐신전환효소1(angiotensin converting enzyme: ACE1)에 의해 안지오텐신Ⅱ라는 혈압상승물질로 변화된다. 반대로 ACE2는 안지오텐신Ⅱ(혈관수축)를 안지오텐신1-7(혈관확장)로 전환시켜 역시 혈압을 떨어뜨린다. 안지오텐신Ⅱ 수용체를 차단하면 안지오텐신Ⅱ의 작용이 저해됨으로써 혈압 상승을 막을 수 있다. 고혈압약은 안지오텐신 전환효소1을 저해하거나, 안지오텐신2 수용체 막는 기전으로 작용한다.

올해 4월 24일 저명한 과학잡지인 ‘셀(Cell)’에 게재된 논문에 따르면 hrsACE2는 코로나19에 감염된 베로세포(Vero cells, 인간 신장세포를 대변)의 1000~5000인자(factor) 감소시키는 효과가 입증됐다. 반면 마우스에서는 이런 효과가 나타나지 않았다. 추가로 사람의 혈관과 신장 기능을 본 딴 오가노이드(인공장기나 조직) 실험은 2건 모두 hrsACE2가 코로나19 감염을 초기 단계를 차단하는 것으로 확인됐다. 이는 코로나19가 사람이 아닌 동물에는 침투하지 않으며 사람의 혈관과 신장으로 직접 침투함을 시사하는 것으로 결론지어졌다.

이번에 논문을 쓴 알렉산더 주팔리(Alexander Zoufaly) 오스트리아 감염병국 소속, 페이버리텐클리닉(Clinic Favoriten) 중견 내과의사는 “ACE2는 코로나19 연구개발의 중심에 있다. 이번에 신종코로나바이러스 감염증 환자에 대한 수용성 ACE2 치료제의 첫 번째 데이터를 내놓게 됐다. NPU 임상 결과 COVID-19 치료제로서 고무적이었고, APN01을 더 탐구해야 할 합리적 근거가 근거를 제시했다”고 밝혔다.

조셉 페닝거(Josef Penninger) APN01 공동 발명자이자 아페이론바이오로직스 공동 창업자, 브리티시콜롬비아대 교수이자 논문의 공저자는 “코로나19 환자들에게 이 바이러스의 스파이크(돌기) 당단백질을 차단하는 효과에 대한 첫 데이터를 제공하게 된 것은 무엇보다 중요하다”며 “논문은 신종코로나바이러스에 대한 APN01의 행동 방식을 확인시켜줬다”고 말했다.

그는 “최초의 중증급성호흡기증후군(SARS, 사스, ARS-CoV, 2002년 겨울 중국서 발생) 및 최근 코로나19(SARS-CoV-2, 2019년 겨울 중국 서 발생)의 연구결과가 ACE2를 두 코로나 바이러스가 인간 세포를 감염시킬 수 있는 관문으로 확인했다”며 “새로운 데이터는 APN01이 코로나19를 상대로 문을 잠그는 능력을 보여줬다”고 설명했다.

이어 “다른 코로나19 신약후보들과 대조적으로 APN01이 이중작용을 한다는 게 중요하다”며 “코로나19 바이러스의 스파이크 당단백질에 결합해 체내 침투를 차단할 뿐만 아니라 레닌-안지오텐신 시스템의 과활성화와 안지오텐신2의 증가에 의해 폐, 혈관, 심장 등이 손상되는 것을 최소화하해준다”고 강조했다. 또 이번 동정적 사용(Compassionate Use) 임상에서 APN01의 중요한 효소 기능이 치료된 COVID-19 환자에서 보존된다는 핵심적인 결과를 얻었다고 덧붙였다.

피터 르웨린-데이비스(Peter Llewellyn-Davies) 아페리온바이오로직스의 창업자이자 CEO는 “APN01이 생명을 위협하는 코로나19를 극복하는 데 도움을 준 것에 기쁘며, 현재 진행 중인 2상 실험에서도 이러한 긍정적인 결과를 확신하고 있다”며 “저명한 학술지 란셋을 통한 심층적 과학적 검증은 환자와 사회의 이익을 위해 코로나19에 대한 효과적인 치료법을 제공하려는 우리의 노력을 격려해줬다”고 말했다.

아페이론은 ‘한계가 없다’는 그리스 철학가의 이론에서 나온 사명이다. 이 회사는 유소아 신경아세포종(neuroblastoma) 치료제인 ‘콰지바’( QARZIBA, 성분명 디누툭시맙베타, Dinutuximab beta, APN311)를 허가받아 EUSA파마를 통해 유통하고 있다. 콰지바는 키메릭 면역글로불린G1(IgG1) 단일클론항체로 신경아세포종에서 과발현되는 디시알로강글리오사이드2(disialoganglioside 2, GD2)를 억제한다. 2017년 5월 8일 유럽에서 승인받았으며, 미국에는 승인 신청을 준비 중인 상태다.

유럽 내 적응증은 골수세포이식이나 신경아세포치료 후 화학항암 유도요법을 받고 최소 한번 부분반응(PR) 이상의 치료반응을 보였거나, 잔존 질환에 상관없이 재발성 또는 불응성 신경아세포종인 경우다. 재발성 환자는 과거에 진행성으로 악화돼 다른 치료제로 안정 상태에 도달했던 경험이 있는 경우로 한정된다.

이 회사의 핵심 파이프라인인 APN01은 레닌-안지오시스템을 조절해 여러 염증성 질환을 완화할 것으로 기대를 모으고 있다. APN01 주사제는 기관지 샘플과 비인두강 채취물에서 바이러스의 농도를 감소시키고 바이러스혈증을 급속히 개선하는 것으로 확인됐다.

APN01은 원래 폐동맥고혈압(PAH), 급성폐손상/호흡곤란증후군(Acute lung injury(ALI)/acute respiratory distress syndrome ARDS)) 치료제로 개발됐으나 최근 코로나19 치료제로 임상이 진행 중이다. 현재 오스트리아, 독일, 덴마크, 영국, 러시아 등에서 임상이 이뤄지고 있으며 미국으로도 확대할 계획이다. 이중맹검, 무작위 배정, 위약대조 방식으로 중증 코로나19 환자 200명을 대상으로 2상 임상이 진행 중이다. 2상 결과가 좋게 나오면 3상과 상관없이 자국 또는 해당국에서 가속승인이 나올 것으로 기대하고 있다.

또다른 파이프라인인 APN401은 세포내 면역관문인 Cbl-b를 표적으로 삼아 면역관문을 강화하는 세계 최초의 동종 세포치료제로 개발되고 있다. Cbl-b는 백혈구의 하위 집단에서 발현되는데 T세포, NK세포, B세포와 여러 유형의 골수세포를 신호전달경로를 조절한다. 같은 타깃의 신약후보물질로 APN431도 있다.

이밖에 GD2 억제제인 APN301과 신규 면역항암제인 APN411, APN421 등을 파이프라인으로 보유하고 있다.

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정종호 ·약학박사 기자

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