과거 ‘정신분열증’으로 불렸던 조현병(調絃病)은 말, 행동, 감정, 인지 등 다양한 영역에서 복합적인 증상이 나타나는 정신병적 상태를 말하며 전세계 인구의 약 1％가 조현병을 겪고 있다. 주요 발병연령은 남성은 15~25세, 여성은 25~35세로 여성은 남성보다 약 10년 정도 늦게 나타난다. 질병 예후는 여자가 남자보다 나은 편이다.
 
조현병은 환자마다 다른 증상을 보인다. 환청, 망상 등 여러 증상이 복합적으로 나타나 가족이나 이웃들은 자신이 경험한 환자의 증상을 바탕으로 왜곡된 생각을 갖기 쉽다.
 
환청은 조현병 환자에서 나타나는 가장 흔한 증상이다. 주변에 아무런 이야기를 하는 사람이 없는데도 다른 사람이 자신에게 말을 거는 듯한 느낌을 받는다. 말소리는 환자의 행동을 일일이 간섭하고 지시하는 경우가 많다. 드물지만 환시, 환미, 환촉, 환취 등도 나타난다. 망상은 일반적인 사회의 통념과 상식으로는 받아들여질 수 없는 이야기임에도 이성적인 설득으로 고쳐지지 않는 ‘병적인 믿음’을 의미한다.
 
발병 원인은 아직 명확하게 알려지지 않았지만, 뇌내 생화학적이상 즉 신경전달물질인 도파민과 세로토닌이 과다하게 분비돼 생기는 것으로 알려졌다. 이로 인해 현재 사용되는 조현병 치료제는 도파민 D2 또는 세로토닌 2A(5-HT2A)를 억제하는 수용체와 결합하는 게 많다.
 
조현병은 약물치료가 우선돼야 한다. 약물에 의해 호전되는 증상으로는 불안, 초조, 안절부절, 불면, 집착, 환각, 망상, 짜증, 분노, 집중력 저하 등이 있다. 질병이 반복적으로 재발될 경우 증상이 지속되는 기간도 길어지고 약물치료에 대한 반응이 떨어져 조기 치료가 중요하다. 항정신병약물을 지속적으로 투여받으면 재발 가능성이 4분의 1 수준으로 줄어든다.
 
조현병에 처방되는 약물은 중독성과 습관성을 거의 갖고 있지 않다. 의사 처방대로 복용하면 문제가 없다. 약물이 독해 위험하다고 생각할 수 있지만 오히려 약을 먹어야 질병에 의해 신경계가 망가지는 것을 막을 수 있다.
 
최근에는 조현병 치료에 장기 지속형 주사제가 사용되고 있다. 경구제는 매일 먹어야 하는 불편함이 있는 반면 주사제는 2주 혹은 4주 간격으로 주사하면 돼 환자 편의성을 높였다.
 
조현병 치료에 사용되는 항정신병약물은 크게 1세대 정형(typical)과 2세대 비정형(atypical) 약물로 구분된다.
 
D2 수용체 차단하는 1세대 정형 … 페노치아진·부티로페논계로 나뉘어
 
정형 항정신병 약물은 도파민 D2 수용체를 차단함으로써 작용한다. 약리작용이 도파민 수용체 차단 작용에만 국한됐다는 뜻으로 정형 항정신병 약물이라 부른다. 항정신병약물 중 먼저 개발된 약물이라 1세대 항정신병약이라고도 한다.
 
1세대 약물은 환청, 망상, 와해된 언어나 사고 같은 증상에 효과적이다. 도파민 수용체 차단작용은 강하고, 세로토닌 수용체 차단작용은 미약하기 때문에 양성 증상 치료 효과는 뛰어나지만 음성 증상에는 효과가 없거나 오히려 악화시킬 수 있다. 양성 증상은 환각, 사고의 혼란, 적대감 등을 말하며 음성 증상은 감정 부재, 사회성 결여 등이다.
 
이 약물의 강력한 도파민 D2 차단 작용은 추체외로계증상(EPS), 지연성 운동장애(tardive dyskinesia, TD), 프로락틴(prolactin, 혈중 젖분비호르몬) 증가 등 부작용을 초래할 수 있다. EPS 및 TD는 부작용으로 정좌불능증·근긴장증·파킨슨증후군을 유발한다. 프로락틴 증가는 유즙 이상분비·무월경·여성형 유방·골다공증 등의 원인이 된다. 또 많이 졸리고 멍해지기도 한다.
 
초발 환자는 만성 환자에 비해 약물 부작용에 더 민감하다. 그래서 낮은 용량의 약물로 치료받아야 하며 대개 표준용량 범위 내에서 가장 낮은 용량을 쓰는 게 권고된다.
 
정형 항정신병 약물은 구조에 따라 페노치아진(phenothiazine)계, 부티로페논(Butyrophenone)계, 기타 약물로 분류된다.
 
페노치아진계 약물로는 클로르프로마진(Chlorpromazine)·레보메프로마진(Levomepromazine)·페르페나진(perphenazine) 등이 있다.
 
이들 약은 대뇌에서 감정 또는 구토를 통제하는 부분에 작동한다. 신경이 과도하게 흥분하면 분비되는 물질인 노르아드레날린·도파민·세로토닌의 생산과 분비를 통제함으로써 흥분을 억제하고 불안·긴장·걱정·오심·구토 등을 완화한다. 기본적으로는 도파민 수용체를 차단하나 치환기(Aliphatic, Piperazine, Piperidine) 종류에 따라 작용하는 수용체나 부작용이 달라진다.
 
명인제약 ‘명인클로르프로마진염산염정’(성분명 클로르프로마진), ‘티세르신정’(레보메프로마진) 등이 대표적이다.
 
부티로페논계 약물은 할로페리돌(Haloperidol)·브롬페리돌(Bromperidol) 등이 있다. 주로 도파민 수용체에 결합하며 다른 수용체(α-Adrenergic, Muscarinic, Histamine, 5-HT2)에는 거의 결합하지 않거나 약하게 결합해 항구토작용을 한다. 명인제약 ‘부롬정’(성분명 브롬페리돌), 환인제약 ‘페리돌정’(할로페리돌) 등이 대표적이다.
 
기타 약물로는 몰린돈(Molindone), 피모지드(Pimozide) 등이 있다. 몰린돈은 도파민 수용체를 차단해 약효를 나타내며 비교적 약한 진정작용 및 항콜린성 작용을 갖는다. 보통 투여 시작 후 3~6주가 지나야 효과가 느껴지기 시작한다.
 
피모지드는 현재 사용 빈도가 많이 줄었으나 추체외로 부작용이 다른 약제에 비해서 상대적으로 적다고 여겨져 리스페리돈이나 올란자핀이 나오기 전까지 할로페리돌과 함께 가장 흔히 쓰였던 성분이다.
 
유니메드 ‘모반정’(성분명 몰린돈), 명인제약 ‘명인피모짓정(피모지드)’ 등이 대표적이다.
 
비정형, 양성·음성 증상 모두 완화 … 아리피프라졸·블로난세린 등
 
비정형 약물에는 아리피프라졸(aripiprazole), 블로난세린(blonanserin), 클로자핀(clozapine), 아미설피리드(amisulpride), 설피리드(sulpiride), 올란자핀(olanzapine), 팔리페리돈(paliperidone), 쿠에티아핀(quetiapine), 리스페리돈(risperidone), 지프라시돈(ziprasidone), 조테핀(zotepine) 등이 있다.
 
비정형 약물은 도파민 D2 외에 세로토닌성(5HT2A), 아드레날린성(α1), 콜린성(M1) 수용체에도 동시에 길항한다. 정형 약물에 비해 도파민 수용체에는 약하게 결합하고 세로토닌 수용체에는 강력하게 결합하기 때문에 양성증상을 효과적으로 치료하면서도 음성증상을 악화시키지 않거나 개선한다. 또 도파민 수용체 억제로 인해 유발되는 주된 부작용이었던 추체외로 증상이 적게 나타난다.
 
약리작용이 한 가지에 국한되지 않아 비정형항정신병약물이라 하며 항정신병약물 중 비교적 최근에 개발된 약물이라 2세대 항정신병약물이라고도 부른다. 1세대에 비해 추체외로 증상은 줄어들었지만 체중증가, 당뇨병, 대사증후군, 심혈관질환 등 부작용이 나타날 수 있다. 예를 들어 클로자핀·올란자핀은 타 약제에 비해 체중증가 부작용이, 리스페리돈은 프로락틴 증가 부작용이 많이 나타난다.
 
아리피프라졸, 당뇨병·고지혈증·고프로락틴혈증 환자에 유리
 
아리피프라졸은 도파민 D2 수용체 및 세로토닌 5-HT1A 수용체의 부분작용제(부분효현제)다. 반면 세로토닌 5HT2A 수용체를 억제해 불안증, 감정변화, 환각 등을 줄이는 효과를 얻어낸다.

도파민 D2 수용체 및 세로토닌 5-HT1A 수용체를 약하게 자극해서 오히려 이들 신경전달물질의 이송을 방해하는 복잡한 약리작용을 갖고 있다. 

5-HT1A 수용체는 5-HT1 수용체 중 가장 많이 발현되고 있으며 수용체 활성화에 의해 세포막의 과분극을 일으킨다. 이 수용체가 활성화되면 글루탐산 및 아세틸콜린의 방출이 억제된다. 이로써 기억력과 학습능력이 손상될 수 있다. 반면 우울증과 불안감을 완화시킨다. 이 수용체가 후시냅스에서 활성화되면 SSRI, SNRI, TCA 등 대다수 항우울제에서 보여주듯 5-HT1A 수치가 올라가 우울증을 해소하게 된다. 아리피프라졸은 이 수용체에 대한 완전 작용제가 아니라 부분작용제이기 때문에 항우울 효과 및 조현병 개선 효과가 동시에 나오는 것으로 보인다. 
 
이 약은 비정형 도파민-세로토닌계 안정화제(Dopamine Serotonin System Stabilizer, DSS)로서 신경전달물질인 도파민·세로토닌·노르에피네프린의 발화(Firing)를 안정화시킨다.
 
아리피프라졸은 경구약과 주사제 제형이 있다. 오리지널 제품은 한국오츠카제약의 ‘아빌리파이정’, ‘아빌리파이메인테나주사’다. 제네릭으로는 한미약품 ‘아라졸정’, 한국파마 ‘아라빌정’(아리피프라졸), 영진약품 ‘아리피진정’(아리피프라졸), 동화약품 ‘아리피코정’(아리피프라졸) 등이 있다.
 
아리피프라졸은 체중 증가, 프로락틴 농도 상승 등 부작용 증상을 악화시키지 않아 당뇨병, 고지혈증, 고프로락틴혈증 등 질환을 가진 환자에 유리하다. 장기치료에 적합하고, 환자 성기능 부작용도 줄여주는 것으로 알려져 있다. 리스페리돈, 올란자핀, 클로자핀 등과 병용 시 이들 약의 부작용(대사 수치 악화)을 개선하는 효과도 있다.
 
권장 초기 용량은 식사와 관계 없이 1일 1회 10mg 또는 15mg이다. 1일 10~30mg의 용량 범위에서 조정될 수 있다. 투여량은 항정상태(Steady state, 약물의 투여속도와 배출속도가 같아지는 상태)에 도달하는 데 필요한 2주가 되기 전에 증량할 수 없다. 주사제는 근육주사로만 투여하며 권장되는 시작 및 유지용량은 매달 400mg이다.
 
리스페리돈, 낮은 용량에서 추체외로 증상 거의 없어
 
리스페리돈은 1세대 약물 할로페리돌과 비교해 도파민 수용체에 대한 친화도는 비슷하나 세로토닌 5-HT 수용체에 대한 친화도는 약 200배 높다. 5-HT2 및 도파민 D2 수용체에 강한 친화성을 나타내므로 낮은 용량에서는 추체외로증상을 거의 일으키지 않고, 양성증상과 음성증상 모두에 효과적이다. 할로페리돌과 비교해 효과 발현이 빠르며 재발 억제 효과도 뛰어나다. 한국얀센 ‘리스페달정’, 한미약품 ‘리스피돈오디정’, 환인제약 ‘리페리돈정’ 등이 대표적이다. 주사제로는 한국얀센의 ‘리스페달콘스타주’ 등이 있다.
 
복용법은 1회 1mg을 1일 2회 경구투여하고 서서히 증량한다. 이후 유지기에는 1회 1∼3mg을 1일 2회 투여하며 연령 증상에 따라 적절하게 증감할 수 있다. 1일 10mg 이상 투여한 경우 저용량에 비해 추가적인 효과는 관찰되지 않았으나 추체외로증상 위험성은 높아질 수는 것으로 나타났다. 따라서 1일 10mg 이상은 투여에 따른 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 권장된다. 추가적인 진정효과가 필요하면 벤조디아제핀계 약물을 병용 투여할 수 있다.
 
주사제는 1회 25mg씩 2주 간격으로 근육주사하며 환자에 따라 1회 37.5mg 또는 50mg으로 증량할 수 있다. 최대 용량은 2주 간격으로 50mg을 초과하지 않아야 하며 투여 후 첫 3주 동안은 적절한 항정신약물을 추가할 필요가 있다. 용량 증량은 4주 이상 간격으로 실시하는 게 권장된다.
 
블로난세린, 주요 인지기능 향상 효과 입증
 
블로난세린은 도파민 D2, D3 수용체 및 세로토닌 5-HT2A 수용체와 결합, 차단해 조현병 증상을 완화한다. 반면 다른 도파민 및 세로토닌 수용체, 무스카린·아드레날린·히스타민 수용체에는 낮은 친화성을 보인다.
 
투여 초기부터 양성증상을 효과적으로 개선하는 것으로 알려져 있다. 다양한 임상 시험에서 프로락틴 상승, 체중 증가 및 대사성 질환, 과도한 진정, 기립성 저혈압 등 부작용 발생이 낮아 내약성이 우수한 것으로 보고됐다. 부광약품 ‘로나센정’, 환인제약 ‘로나큐정’ 등이 대표적이다.
 
로나센은 리스페리돈과 비교 임상 시험에서 동등한 증상 개선 효과로 유효성을 입증했다. 56주 장기 투여에도 심각한 부작용 없이 지속적인 개선 효과를 나타냈다. 또 주요 인지기능 척도인 언어 유창성(verbal fluency)과 실행기능(executive function)을 개선하는 게 입증됐다.
 
조현병 치료를 위해서는 1회 4mg을 1일 2회 식후에 경구 투여하며 천천히 증량한다. 유지용량으로 1일 8~16mg을 1일 2회, 식후 분할 투여한다. 반드시 식후에 복용하며 1일 최대용량으로 24mg이 넘지 않도록 한다.
 
클로자핀, 호중구감소증 및 장 폐색 부작용 초래
 
클로자핀은 도파민 수용체에도 작용(약하게 차단)하지만 5-HT2A 수용체를 강력하게 차단하는 길항제이기도 하다. 5-HT2A 수용체는 중추신경계에 널리 분포돼 자극을 받으면 불안증, 감정변화, 환각 등을 유발한다. 동화약품 ‘클자핀정’, 환인제약 ‘클로자릴정’ 등이 대표적이다.
 
클로자핀은 약제내성 조현병 환자 또는 심한 추체외로계 이상반응을 일으키는 조현병 환자의 치료에 사용된다. 자살행동 위험이 있는 조현병 또는 분열정동장애 환자의 자살행동 위험 감소에도 도움을 준다.
 
지난 1월 미국 식품의약국(FDA)은 클로자핀 제제를 복용했을 때 수반되는 변비 증상에 대한 경고 문구를 강화했다. 클로자핀은 대부분 환자의 장 기능에 영향을 끼치며 이로 인한 부작용은 흔한 변비에서부터 장 폐색까지 이른다. FDA는 변비를 빨리 치료하지 않으면 결국 입원이나 사망에 이를 수 있다고 지적했다.
 
또 이 약을 복용하면 중증 호중구감소증 발생 위험이 높아지는 치명적인 부작용이 있어 처방 후 18주 동안은 매주 한 번씩 호중구 수치 변화를 측정하기 위한 검사를 받아야 한다. 발생 빈도가 1% 이하지만 백혈구 중의 과립구가 갑자기 감소 또는 소실되는 무과립구증 (agranulocytosis)을 초래할 수 있다.
 
고용량 제제에선 경련 증가, 뇌파 이상, 의식혼탁 등이 종종 발생하며 다른 약에 비해 졸림, 체중 증가, 저혈압, 야뇨증, 침흘림이 잦아 일상생활에 불편함을 겪기도 한다. 이 경우엔 리튬(혈구감소증), 아리피프라졸(야뇨증), 아미설프라이드(침흘림) 등을 병용해 부작용을 줄일 수 있다. 항우울제와 병용은 음성증상이나 2차적 우울증상 조절에 효과가 있는 것으로 알려졌다.
 
박영민 인제대 일산백병원 정신건강의학과 교수는 “클로자핀 처방에 앞서 환자 백혈구 수치를 엄격히 측정하면 투약기간이 길어질수록 호중구 감소 위험이 줄어드는 추세를 보인다”며 “국내 클로자핀 처방률이 상대적으로 높은 편으로 환자관리가 잘 이뤄지고 있다는 증거”라고 설명했다.
 
올란자핀, 알로프레그나놀론 분비 늘려 GABA 기능 항진
 
올란자핀은 구조적으로 클로자핀과 유사하며 도파민 D2, 세로토닌 5-HT2A, 무스카린(muscarine), 히스타민 등 수용체에 친화성을 가진 약물이다. 변연계 및 전두엽 뉴런에 선택적으로 작용해 추체외료계 부작용(EPS)이 적다. 또 양성증상과 음성증상 모두에 효과적이며 장기치료에도 적합하다.
 
조현병은 GABA(γ-Aminobutyric acid, 감마아미노부티르산) 기능 저하를 유발할 수 있다. 올란자핀은 GABA 기능을 항진시키는 호르몬인 알로프레그나놀론(allopregnanolone) 분비를 늘려 증상을 완화한다.
 
그러나 체중 증가 부작용이 심해 복약순응도를 떨어뜨리는 게 단점이다. 이밖에 현기증, 변비, 좌불안석, 기립성 저혈압, 어지러움, 두통 등이 나타날 수 있다.
 
한국릴리 ‘자이프렉사정’, 동화약품 ‘올자핀정’, HK이노엔 ‘에이프렉사정’ 등이 대표적이다. 초기 권장 용량은 1일 1회 5∼10mg이다.
 
지프라시돈, 졸림·기립성저혈압·오심 등 초래
 
지프라시돈은 할로페리돌과 비슷한 효과를 나타내며 음성증상에도 효과가 있다. 급성으로 악화된 환자 치료에 효과적이고, 지속적으로 투여하는 동안 임상적으로 개선된 상태를 유지한다. 한국화이자의 ‘젤독스캡슐’ 등이 있다.
 
지프라시돈은 5-HT2와 D2 수용체에 복합적으로 길항 작용을 한다. 이 약에 의해 나타나는 졸림은 지프라시돈의 히스타민성 H1 수용체에 대한 길항작용 때문일 수 있으며, 기립성 저혈압은 아드레날린성 a1-수용체에 대한 지프라시돈의 길항작용에 의한 것으로 볼 수 있다. 이밖에 오심, 변비, 설사, 입마름, 진정, 어지러움, 타액분비 과다, 부정맥, 체중증가 등 부작용을 초래할 수 있다.
 
유지요법에서 환자는 최소 유효 용량을 복용해야 하는데, 1회 복용량으로서 20mg을 1일 2회 복용으로 충분한 경우가 많다. 지프라시돈의 장기 투여는 질환의 재발성 악화를 예방하는 데에 효과적이며 음성증상 개선에도 관련이 있다.
 
아미설피리드, 고용량에서 음성·양성 모두 완화
 
아미설프리드는 도파민 과잉 활성을 억제해 조현병 증상을 조절한다. 음성과 양성 증상 모두에 효과가 있으며 저용량은 음성 증상을, 고용량은 음성 증상과 양성 증상을 모두 완화한다. 음성 증상이 우세하면 1일 권장량 50∼300mg(최적 용량은 1일 약 100mg)을 1일 1회 복용하고, 양성과 음성 증상이 혼합된 경우 초기용량 1일 400∼800mg을 1일 2회로 나누어 복용한다.`
 
한독 ‘솔리안정’은 아미설피리드를 성분으로 하는 대표적인 약이다. 2세대와 1세대 항정신병 약물 효과를 비교한 메타분석에서 솔리안을 포함한 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀 등 2세대 약물이 효과가 우수한 것으로 나타났으며 솔리안은 클로자핀 성분 다음으로 뛰어난 효과를 입증했다.
 
리스페리돈과 구조 비슷한 ‘팔리페리돈’
 
팔리페리돈은 주사제와 경구제 타입이 있다. 리스페리돈과 구조가 비슷하며 복용하면 체내에서 리스페리돈으로 바뀌어 도파민 D2 수용체와 5HT2A 수용체를 복합적으로 차단해 약효를 나타낸다. 알파1·2 교감신경수용체 히스타민1(H1)수용체에도 길항작용을 하나 콜린성·무스카린성 수용체 및 베타1·2 교감신경 수용체에는 결합하지 않는다.
 
장기지속형주사제(Long-Acting Injection, LAI)인 한국얀센의 ‘인베가트린자’(성분명 팔리페리돈 팔미테이트, Paliperidone Palmitate), 경구제인 얀센 ‘인베가서방정’, 명인제약 ‘팔리스펜서방정’ 등이 대표적이다.
 
인베가트린자는 투여 주기가 연 4회로 한달에 한 번 맞아야 하는 기존 LAI제제보다 복용편의성이 높다. 이 약은 나노크리스탈 기술이 적용돼 미세한 약물 입자를 근육에 저장한 후 천천히 방출해 3개월 동안 혈중농도를 일정하게 유지한다. 식품의약품안전처로부터 월1회 투여하는 기존 주사제 ‘인베가서스티나’(성분명 팔리페리돈 팔미테이트, Paliperidone Palmitate)로 최소 4개월간 충분히 치료된 성인의 조현병약으로 승인받았다.
 
경구제는 6mg을 1일 1회 아침에 경구 투여한다. 초기 용량 조절은 필요하지 않다. 일부 환자는 1일 1회 3~12mg의 범위에서 저용량 또는 고용량이 유리할 수 있다. 용량 증량이 필요한 경우 최소 5일 간격으로 1일 3mg씩 늘리는 게 권장된다.
 
쿠에티아핀, 체중증가 부작용 적고, 인지기능 개선해
 
쿠에티아핀은 도파민 D2, 5-HT2 수용체 등에 길항작용을 나타내며 정신분열병 및 양극성장애 적응증을 가진다. 정신분열병 양성·음성 증상을 효과적으로 개선하고, EPS 발생률이 낮으며 프로락틴 수치를 상승시키지 않는 게 장점이다. 환자 수면의 질을 높이고, 인지기능을 개선하는 효과도 있다. 올란자핀에 비해 체중증가 부작용도 적은 편이다. 대웅제약 ‘베아켈정’, 환인제약 ‘쿠에타핀정’, 영진약품 ‘쿠티아핀정’ 등이 대표적이다.
 
조테핀, 초조·흥분·적대감 완화에 효과적
 
조테핀은 도파민과 세로토닌에 대한 균형 잡힌 억제 작용으로 양성 및 음성 증상에 대한 강력한 효과와 낮은 부작용을 나타낸다. 특히 초조(agitation), 흥분(excitement), 적대감(hostility) 등 증상을 나타내는 환자 관리에 매우 효과적이다. 영진약품 ‘로도핀정’(죠테핀) 등이 있다. 1일 75∼150mg을 분할 경구투여 한며 증상에 따라 1일 450mg까지 증량할 수 있다. 1일 복용량이 300mg 이상일 경우 적어도 4시간 이상의 간격을 두고 투여해야 한다.