통계청에 따르면 2018년 전체 사망자 중 암으로 숨진 사람은 29만8820명(26.5%)으로 4명 중 1명이 암으로 생을 마감하고 있다. 그 중에서도 1위인 폐암은 전체 암 사망의 22.5%를 차지하고 있다.
폐암은 크기에 따라 비소세포폐암(NSCLC)과 소세포폐암(SCLC)으로 구분한다. 비소세포폐암은 전체 폐암의 약 85%로 가장 흔하게 발생하고, 조기진단이 가능하며 외과적 절제로 완치할 수 있다. 비소세포폐암은 다시 조직 형태에 따라 선암(샘암), 편평상피세포암, 대세포암 등으로 분류된다.
소세포폐암은 비소세포폐암보다 크기가 작고 성장 속도가 빨라 진행과 전이가 쉬우며 재발률도 높다. 진단 시 상당히 진행된 경우가 많지만 항암화학요법이나 방사선치료에 잘 반응하는 게 특징이다.
고전 세포독성항암제에서 생존률 높인 표적·면역항암제까지
폐암의 약물치료는 목적에 따라 고식적 약물치료, 수술 후 보조 약물치료, 수술 전 선행 약물치료, 방사선 약물치료로 분류된다.
고식적 약물치료는 진행된 폐암 환자를 대상으로 투여하는 것으로 생명연장과 삶의 질 향상이 주 목적이 된다. 보조 약물치료는 수술 후 재발을 줄이거나 늦추기 위해 사용된다. 선행 약물치료는 수술 전 병변의 크기와 전이 병소 감소 목적으로, 방사선 약물치료는 방사선 치료와 병행해 병변 크기를 효과적으로 줄이기 위해 시행된다. 이들 치료법 중에서도 고식적 약물치료가 가장 흔하게 쓰인다.
폐암에 쓰이는 약물로는 세포독성항암제, 표적항암제, 면역항암제가 있다. 세포독성항암제는 흔히 항암제라고라고 부르는 전통적 개념의 치료제다. 암세포에 대한 선별력이 낮아 정상세포 중 증식이 빠른 조혈세포, 위장관세포, 모발세포 등이 같이 손상되는 부작용이 나타난다.
이후 등장한 암세포로 변이되는 회로를 제거하는 표적항암제와 인간 면역체계를 이용해 치료하는 면역항암제가 폐암 치료에서 좋은 성과를 내고 있다. 폐암 환자의 생존율 상승에 큰 역할을 한 이들 치료제에 대해 알아본다.
EGFR 겨냥 표적치료제, 생존기간 3년 상회
2000년대 등장한 표적항암제는 암세포에서만 발현되는 단백질을 겨냥해 선별적으로 공격한다. 암세포 특이적 표적에 작용하므로 이 표적을 가진 환자에서만 효과를 볼 수 있다. 세포독성항암제에 비해 부작용이 적은 게 장점이지만 정상세포에 어느 정도 영향을 미치기 때문에 부작용을 유발할 가능성이 존재한다.
폐암 치료에는 주로 표피성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR), 역형성림프종인산화효소(Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK)를 타깃으로 하는 표적치료제가 쓰인다.
이계영 건국대병원 정밀의학폐암센터장은 “국내 전체 폐암 환자 중 30~40%에서 EGFR 유전자 변이가 발견된다”며 “EGFR 유전자 돌연변이 양성 폐암으로 확진되면 전통적 세포독성항암제가 아닌 EGFR 표적항암제를 처방받게 된다”고 설명했다.
EGFR은 암세포 증식에 중요한 역할을 하는 세포막에 연접한 단백질이다. ErbB-1, HER1으로도 불린다. 비소세포폐암의 50~80%에서 유전자 변이로 EGFR이 과발현된다. EGFR의 티로신키나제(tyrosine kinase)가 활성화되면 발암 과정이 촉진된다. 티로신인산화억제제(tyrosine kinase inhibitors, TKI)는 세포 안에서 작용하는 소분자 약물로 EGFR에 있는 티로신인산화효소 도메인에 결합해 활성화를 멈춘다.
EGFR 표적항암제는 이미 15년 이상의 역사를 가지고 있다. 1세대 표적항암제로는 2002년 처음 등장한 아스트라제네카 ‘이레사정’(성분명 게피티니브, gefitinib)을 시작으로 한국로슈 ‘타쎄바정’(엘로티닙, erlotinib), 노바티스 ‘타이커브’(국내 미출시), 젠자임 ‘카프렐사정’(반데타닙, vandetanib) 등이 있다. 2세대는 베링거인겔하임 ‘지오트립정’(아파티닙, afatinib), 최근 개발된 3세대로는 아스트리제네카 ‘타그리소정’(오시머티닙, Osimertinib)이 처방되고 있다.
EGFR 표적항암제의 경우 50~60% 환자에서 ‘T790M’이라는 2차 돌연변이가 발생한다. 이 때 T790M을 표적으로 하는 치료제가 3세대 타그리소정이다. 부작용이 적을 뿐만 아니라 효과가 좋고, 의료보험 혜택도 적용된다.
1세대의 EGFR-TKI 무진행 생존기간이 10개월, 2세대는 14개월, 3세대는 19개월 정도다. 여러 약제 개발과 치료 방법의 발달로 EGFR 돌연변이 양성 환자의 생존기간은 3년을 상회한다.
EGFR 표적항암제의 가장 흔한 부작용은 발진·설사·구내염 등이다. 이밖에 중추신경계 전이암 치료 가능 여부도 살피면 좋다. 폐암은 뇌로 전이되기 쉽다. 실제 EGFR 변이 비소세포폐암 환자의 40%는 진단 초기부터 뇌 전이를 동반하는 것으로 알려졌다. 전이된 암의 크기, 위치 등에 따라 수술·방사선 치료도 제한적이다. 기존 1·2세대 표적치료제는 혈관-뇌장벽(Blood Brain Barrier, BBB)에 막혀 뇌 전이암 치료에 한계가 있다.
ALK 유전자 변이는 비소세포폐암의 2~7%에서 발견된다. EGFR과 마찬가지로 비흡연 여성 선암 폐암에서 흔히 발견되는데, 환자의 연령층이 비교적 젊은 게 특징이다. ALK 유전자 변이 역시 표적항암제가 잘 발달돼 있다. 1세대 표적항암제인 화이자 ‘잴코리캡슐’(성분명 크리조티닙, crizotinib)에 이어 최근 2세대 ALK 억제제인 한국노바티스 ‘자이카디아캡슐’(세리티닙, ceritinib), 한국로슈 ‘알레센자캡슐’(알렉티닙, alectinib), 다케다 ‘알룬브릭정’(브리가티닙, Brigatinib) 등이 임상에 도입돼 치료 성적이 지속적으로 향상되고 있다. 3세대 ALK 억제제 역시 임상 예정으로 활발한 개발이 이뤄지고 있는 분야다.
표적항암제 치료는 4기 폐암 환자가 정상 생활이 가능할 정도로 상태가 호전될 만큼 효과적이다. 때문에 투여 가능 여부를 판단하는 유전자검사가 매우 중요하다. 조직검사를 통해 얻은 암 조직에서 DNA 및 RNA를 추출하거나, 해당 표적단백질에 대한 항체를 이용하는 ‘면역조직화학검사법’을 통해 이뤄진다. 최근에는 첨단 유전자분석 검사를 이용해 여러 유전자 변이를 동시에 찾아낼 수 있는 ‘차세대 염기서열분석법’(Next-Generation Sequencing, NGS)이 임상에서 사용되고 있다.
면역체계 강화 메커니즘 활용 펨브롤리주맙·니볼루맙·아테졸리주맙
최근에는 면역관문억제제라는 새로운 기전의 항암제가 등장했다. 이 치료제는 암 세포를 직접 공격해 사멸시키는 기존 항암제와 다르게 암세포를 잡아먹는 면역체계를 강화하는 메커니즘으로 작동한다. 면역항암제는 인체 본래의 면역체계를 활성화해 면역체계가 암을 공격하도록 유도한다. 기존 치료제는 처음엔 치료효과를 보이더라도 대부분 환자에서 내성이 나타나면서 결국 약효가 떨어지는 한계가 있었다.
면역항암제는 유발 돌연변이가 없거나 편평세포폐암인 경우에 추천된다. 단백질 발현 검사 결과 폐암 조직에서 암세포 표면단백질 PD-L1(programmed death-ligand 1, 프로그램된 세포사멸 수용체-1 결합하는 물질)이 50% 이상 발현되면 면역항암제를 쓸 수 있다. PD-L1은 표적유전자가 없는 폐암 환자 중에서도 특히 흡연을 많이 하는 사람에서 흔히 발견된다.
암세포 표면단백질 PD-L1이 체내 T면역세포 표면에 있는 단백질인 PD-1과 결합하면 T세포는 암세포를 공격하지 못한다. 항PD-1제제는 암세포 표면단백질 PD-L1이 PD-1 수용체에 결합하는 것을 차단한다. 면역항암제가 PD-L1 대신에 PD-1 수용체에 붙게 되면 암세포가 자기위장을 통해 인체 면역시스템을 무력화하는 과정이 방해를 받고, 이로써 암세포의 방패막이 사라지면서 면역세포는 보다 쉽게 암세포를 공격할 수 있다.
미국 식품의약국( FDA) 시판 승인을 얻은 PD-1/PD-L1 억제제. 출처 위키피디아
암세포의 PD-L1을 차단하는 PD-L1 억제제로는 한국로슈 ‘티쎈트릭주’(아테졸리주맙, Atezolizumab),독일 머크·미국 화이자가 공동 개발한 ‘바벤시오주’(Bavencio 성분명 아벨루맙, avelumab), 아스트라제네카의 ‘임핀지주’(성분명 더발루맙, Durvalumab) 등이 있다.
키트루다는 발매 당시 말기 흑색종을 앓고 있던 지미 카터(Jimmy Carter) 전 미국대통령이 맞고 완치된 약으로 유명하다. 2015년 흑색종의 2차 단독 치료제로 국내 첫 허가를 받은 후 지난 5년간 폐암 1차 병용요법, 방광암·두경부암·호지킨림프종·신세포암 등 총 6개 암종 단독요법 등 11개 적응증으로 범위를 넓혀왔다. 국내 승인된 면역항암제 중 가장 많은 적응증을 갖고 있는 제품이다.
티쎈트릭은 지난해 7월 비소세포폐암 및 요로상피암 2차 이상 치료에서 국내 최초로 PD-L1 발현율과 관계 없는 건강보험 급여 적용을 승인받았다. 기존 급여 조건이었던 ‘PD-L1 발현율 5% 이상’ 조항을 삭제해 면역항암제에 대한 접근성을 높였다. 이밖에 티쎈트릭은 표적치료제 ‘아바스틴주’(성분명 베바시주맙) 및 항암화학요법제(파클리탁셀, 카보플라틴)와 병용요법이 PD-L1 발현율과 관계없는 전이성 비편평 비소세포폐암 1차 치료제로 허가돼 있다.
옵디보는 2016년 국내 면역항암제 최초로 PD-L1 발현여부와 관계없이 백금기반 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 2차 치료제로 시판허가를 받았다.
임핀지는 3기 비소세포폐암 환자에서 동시항암방사선요법 치료 후에 쓰는 치료제다. 지난 4월부터는 절제 불가능한 국소진행성 비소세포폐암 치료 적응증으로 건강보험 급여를 적용받게 됐다. 이에 따라 PD-L1 발현율 1% 이상, 백금 기반 동시적 항암화학방사선요법(CCRT) 2주기 이후 질병 진행이 없는 상태에서 42일 내 임핀지를 투약하는 경우 혜택을 받을 수 있다.
면역항암제는 다른 계통 항암제에 비해 부작용이 적지만 면역기능의 과도한 활성화로 인한 부작용이 나타날 수 있다. 적지 않은 환자에서 면역 관련 독성 반응이 나타나는 것으로 보고되고 있다.
최근에는 약물에 따라 높은 효과를 보일 환자를 선별하는 것도 중요하게 여겨져 약물 개발 단계에서 진단키트도 함께 개발하는 추세다. 2017년 식품의약안전처는 키트루다 처방 시 사용하는 미국 다코노스아메리카(Dako North America.Inc.)의 ‘PD-L1 IHC 22C3 pharmDx’를 국내 최초의 동반진단의료기기로 승인한 바 있다.
소세포폐암 치료제, 시스플라틴·에토포사이드·빈크리스틴·아이포스파마이드·싸이톡산 등
소세포폐암에 주로 사용되는 항암제로는 백금착제 항암제인 시스플라틴(cisplatin)과 카르보플라틴(Carboplatin), 한독테바의 ‘에포신주사’(성분명 에토포사이드, Etoposide), 이리노테칸 irinotecan)빈크리스틴(Vincristine), 박스터의 ‘홀록산주’(성분명 아이포스파마이드, Ifosphamide 또는 Ifosfamide), 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 ‘싸이톡산주’(성분명 사이클로포스파마이드, Cyclophosphamide) 등이 있다. 종양이 한쪽 폐에만 있는 제한병기에는 항암화학요법과 방사선치료를 병용하고, 반대편 폐나 다른 장기에 전이된 확장병기에는 항암화학요법만 진행한다.
지난해 국내 최초로 면역항암제 티쎈트릭 병용요법이 소세포폐암 치료제 승인을 받았다. 약 20년 만의 신약이다. 임상에서 기존 표준항암치료와 병행했을 때 전체 생존기간 평균 12.3개월을 입증했으며, 대조군 대비 사망위험을 30%가량 낮췄다. 비싼 치료제인데도 아직 보험이 적용되지 않고 있다.
적응증 확대 및 신약개발 활발 … 다케다제약 ‘모보서티닙’ 혁신치료제 지정
적응증 확대와 신약 개발 열기도 뜨겁다. 노바티스의 ‘타브렉타’(Tabrecta 성분명 카프마티닙 capmatinib, 개발코드명 INC280)가 지난 6일 FDA로부터 가속승인(Accelerated Approval)을 취득했다. MET 엑손 14 스키핑(MET exon 14 skipping) 변이를 동반하는 비소세포폐암 치료제가 FDA로부터 발매를 승인받은 것은 타브렉타가 처음이다.
타브렉타는 지난해 9월 ‘혁신치료제’ 및 ‘희귀의약품’으로 지정됐고, 올 2월 ‘우선심사’ 대상으로 선정됐다. 처방의약품사용자수수료법(PDUFA)에 따라 올 8월까지 승인 여부가 결정날 예정이었지만 3개월 빠른 이달에 성과를 얻게 됐다. 같은 적응증으로 독일 머크의 ‘텝멧코’(Tepmetko, 성분명 테포티닙 tepotinib)가 지난 3월 25일 세계 최초로 일본에서 시판 승인을 받았다. 미국에서는 지난해 9월 ‘혁신치료제’로 지정됐지만 아직 신약승인신청(NDA)을 내지 못한 상태다.
얀센의 EGFR 엑손(Exon) 20 삽입 변이 비소세포폐암 신약후보물질 ‘JNJ-61186372’는 지난 3월 FDA 혁신치료제로 지정받았다. EGFR 엑손 20 삽입 변이 폐암 표적치료제가 FDA의 허가를 받은 최초의 사례다.
이 신약후보물질은 백금항암요법으로 치료를 진행 중이거나, 치료를 마친 후에도 증상이 진행된 EGFR 엑손(Exon) 20 삽입 변이 동반 전이성 비소세포폐암에 사용할 수 있다. 특히 EGFR 및 중간엽상피전이인자(mesenchymal epithelial transition factor, MET)를 표적하는 이중 특이성 항체라는 점에서 전망이 유망하다.
릴리의 EGFR 표적항암제인 ‘사이람자주’(성분명 라무시루맙, Ramucirumab)’는 한국로슈 ‘타쎄바정’과 병용 시 EGFR 변이 비소세포폐암에 유의한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 연구에 따르면 사이람자·타쎄바 병용군(19.4개월)은 타쎄바 단독 투여군(12.4개월)에 비해 무진행생존기간(PFS)이 7개월 정도 연장됐다.
사이람자는 위암 발병 및 진행에 원인이 되는 혈관내피세포성장인자 수용체-2(VEGFR-2)에 특이적으로 결합하는 인체 면역글로불린 단일클론항체로 암세포의 혈관 생성에 관련된 신호전달 과정을 저해한다. 사이람자가 EGFR 비소세포폐암 적응증 승인을 획득한다면 이는 VEGFR 억제 기전 약제 중 최초가 된다.
일본 다케다제약(Takeda Pharmaceutical)의 모보서티닙(mobocertinib, TAK-788)은 지난 4월 FDA로부터 전이성 비소세포폐암의 ‘혁신치료제’로 지정받았다. 지난해 2월에는 FDA 희귀의약품으로도 지정됐다. 모보서티닙은 소분자 티로신키나제억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)의 일종으로 백금기반 화학요법을 실시 중 또는 실시 후에 병세가 진행된 상피증식인자수용체2(EGFR2 또는 HER2) 엑손 20 돌연변이 비소세포폐암을 적응증으로 혁신치료제 승인을 받았다.
국내에서는 화이자의 EGFR 변이 비소세포폐암 치료제 ‘비짐프로정’(다코미티닙, Dacomitinib)’이 지난 2월 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 치환 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 1차 치료제로 허가를 받아 이목을 끌었다. 비짐프로는 임상에서 1세대 EGFR-TKI 제제인 이레사와 효능을 비교한 결과 무진행생존기간 중앙값은 비짐프로 투여군이 14.7개월로 게피티닙 투여군 9.2개월 대비 유의하게 높았다. 전체생존기간(OS) 중앙값 또한 비짐프로군에서 34.1개월로 나타나 게피티닙 투여군의 26.8개월 대비 약 8개월 길었다.
유한양행은 2018년 다국적 제약사 얀센에 비소세포폐암치료제 ‘레이저티닙(lazertinib, YH25448)’을 기술수출했다. 레이저티닙은 EGFR 유전자에 기존 치료제 투여 후 발생한 T790M 돌연변이가 있는 국소 진행 또는 전이성 비소세포폐암에 대한 표적치료제다. 얀센은 레이저티닙과 이중항체의약품 ‘아미반타맙(amivantamab, JNJ-61186372)’을 병용 투여하는 임상을 진행 중이다.
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