앱클론·유틸렉스, 혈액암 유전자치료제 ‘CAR-T’ 개발 잰걸음
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김선영 기자
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등록 2018-03-20 19:46:57
- 수정 2021-06-10 19:08:19
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- 사이토카인신드롬(CRS) 등 부작용 개선 기대 … 국내 6개사 각축, 임상 진입은 아직
키메라항원수용체-T(CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T)가 난치성 혈액암 치료제 시장을 뒤흔들 조짐을 보이면서 글로벌 제약사는 물론 앱클론·유틸렉스 등 국내 바이오기업들도 기존 약보다 안전성을 개선하고, 생산비용을 절감한 새로운 CAR-T 개발에 나섰다.
상용화에 성공한 CAR-T는 전세계적으로 2품목이다. 스위스 노바티스의 ‘킴리아’(성분명 티사젠렉루셀, tisagenlecleucel)는 지난해 8월 미국에서 CAR-T 중 세계 최초로 시판허가를 받았다. 2개월 후엔 미국 길리어드사이언스의 ‘예스카타’(악시캅타진실로류셀, axicabtagene ciloleucel)가 승인됐다.
노바티스는 CAR-T를 처음 개발한 카를 준(Carl June) 미국 펜실베니아대 의대 면역학 교수팀으로부터 킴리아 관련 기술을 이전받아 상용화했다. 길리어드는 예스카타를 개발한 미국 바이오벤처 카이트파마(Kite Pharma)를 지난해 8월 119억달러(약 12조7500억원)에 인수했다.
CAR-T는 체내에서 자체 증식해 1회 투여로 장기간 효과가 지속되는 게 특징이다. 이에 ‘연쇄살인마’(Serial killer), ‘살아있는 약물’(Living drug)로 불린다. 환자의 혈액에서 채취한 T세포를 분리해 이것이 암세포 표면에 존재하는 항원 단백질을 인지하는 CAR를 발현하도록 유전자를 조작한 다음 환자에 다시 주입한다.
CAR-T는 만들어 투여하기까지 절차가 다소 복잡해 단시일 내 해외 치료제를 수입해 쓰기 어려운 실정이다. 환자 자신의 세포를 이용한 유전자치료제로 대량생산이 어렵고, 제조·품질관리 기준이 엄격하기 때문이다. 1회 치료비가 4억~5억원이 넘을 뿐더러 국내엔 관련 실사를 통과한 생산공장이나 보관시설이 없다.
CAR-T는 또 T세포 과다 활성화로 인한 사이토카인신드롬(CRS, cytokine release syndrome), 신경독성(혼란·뇌병증·섬망 등) 같은 치명적인 부작용이 적잖게 발생하는 것으로 보고된다.
국내에서 CAR-T 개발에 뛰어든 대표적인 기업은 앱클론, 유틸렉스, 바이로메드, 툴젠, 녹십자셀, 유영제약 등 총 6곳이다. 아직 한 회사도 임상시험에 진입하지 못해 CAR-T가 국산화되기까지 상당한 시간이 걸릴 것으로 예상된다.
앱클론은 백혈병·림프종 신약후보물질 ‘AT101’에 매개체를 추가해 T세포의 암세포 공격 정확성을 높이는 방법을 연구하고 있다. 생쥐유래 항체절편을 사용하는 기존 CAR-T와 차별화된 B세포 표적항체를 활용해 면역원성 문제도 개선할 것이라고 회사 측은 밝혔다. 생쥐유래 항체는 인간유래 항체와 달리 사람에게 투여하면 몸이 외부 이물질로 인식해 면역반응을 일으킬 수 있다.
앱클론은 범부처전주기신약개발사업단으로부터 연구비를 지원받아 최종 후보물질을 도출하고, 관련 플랫폼기술 원개발자인 정준호 서울대 의대 항체공학 교수와 함께 동물실험으로 AT101의 효능을 평가할 계획이다.
유틸렉스가 국립암센터와 공동 개발 중인 CAR-T 후보물질은 암세포에서만 발현되는 HLA-DR 항원을 표적으로 작용한다. 정상세포에서도 발현되는 CD19를 타깃으로 하는 기존 치료제와 달리 암세포만 선택적으로 공격해 정상세포 손상을 최소화한다. CAR 발현량을 자가조절하도록 설계돼 과발현으로 인한 부작용이 적다. 이 회사는 면역조절의 대가로 꼽히는 권병세 전 국립암센터 면역세포치료사업단장이 2015년에 창업했다. 그는 미국 인디아나대 의대 종신교수에 임명되기도 했다.
툴젠은 크리스퍼/캐스9 유전자가위(CRISPR/Cas9 nuclease)로 T세포 기능을 저해하는 DGK(디아실글리세롤 키나제, diacylglycerol kinase) 유전자를 제거, CAR-T의 암세포 공격력을 향상시킬 수 있다는 연구결과를 지난해 12월 ’미국혈액학회(ASH) 연례회의’에서 발표했다.
바이로메드는 2015년 12월 미국 바이오벤처 블루버드바이오(Bluebird Bio)에 CAR-T 후보물질 ‘VM801’ 관련 기술을 4900만달러(약 524억원) 규모로 수출했다. 나머지 후보물질 3종 가운데 ‘VM802’ 관련 전임상을 준비하고, ‘VM803’과 ‘VM804’ 2종은 최종 후보물질을 도출 중이다.
GC녹십자셀은 T세포 기반 1세대 면역치료제인 ‘이뮨셀엘씨’ 기술력을 바탕으로 CAR-T를 독자 개발하고 있다.
유영제약은 악성 뇌종양인 교모세포종 항원에 특이적으로 결합하는 CAR-T 후보물질 ‘YYB-103’을 개발 중이다. 고형암 조직에선 약이 잘 전달되지 않는 기존 CAR-T의 단점을 개선하겠다는 포부를 드러냈다.
건강한 사람의 T세포를 활용한 동종 CAR-T(allogenic CAR-T) 개발은 잠시 지연되고 있다. 이 분야 선두 바이오벤처인 미국 셀렉틱스(Cellectis)의 유니버셜CAR-T(Universal CAR-T, UCART) ‘UCART123’은 혈액암 1상 임상 도중 환자 한 명이 CRS로 사망했다. 지난해 9월 미국 식품의약국(FDA) 조치에 따라 임상이 중지됐다.
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